ВИЧ-инфекция и COVID-19 могут лечиться через механизм активации пероксисом

Пероксисомы, активированные лекарствами или природными веществами, показывают положительные эффекты у пациентов с вирусом ВИЧ. Подобная активация пероксисом также может привести к новым методам лечения COVID-19.

Статья основана на выводах 138 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

• Центр нейровирологии и нейродегенеративных расстройств, Медицинский центр Университета Небраски, США
• Отделение педиатрии, UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, США
• Department of Pharmacognosy, University of Vienna, Austria

Что такое пероксисомы?

Пероксисомы – это клеточные органеллы, играющие важную роль в бета-окислении очень длинноцепочечных жирных кислот, деградации фитановой кислоты альфа-окислением, деградации перекиси водорода, а также в синтезе желчных кислот и плазмалогена (важного компонента клеточных мембран и миелина). (1)

Пероксисомы существуют у всех эукариот (клеток, содержащих ядро), от одноклеточных и многоклеточных микроорганизмов до растений, животных и человека. В отличие от митохондрий, ядер клеток и хлоропластов, пероксисомы не имеют ДНК. Следовательно, все их белки кодируются ядерными генами.

Ученые предположили, что пероксисомы были первыми эндосимбионтами (позволяя клеткам выдерживать рост свободного кислорода в атмосфере Земли), которые впоследствии потеряли свою ДНК. Однако существующие доказательства происхождения эндосимбионтов гораздо слабее, чем для митохондрий или хлоропластов, и теперь по новейшим исследованиям кажется, что они могли быть сформированы из эндоплазматического ретикулума.

Как и другие органеллы, пероксисомы делятся и разделяются, чтобы распределиться внутри клеток и обеспечить дочерние клетки пероксисомами. Правильное распределение пероксисом требует движения органелл по цитоскелетным (актин у растений и грибов, микротрубочки у млекопитающих) нитям. В отличие от ядер и аппарата Гольджи, но подобно митохондриям или хлоропластам, деление пероксисом не связано с клеточным циклом. (2)

Функции пероксисом

Пероксисомы содержат по меньшей мере 50 различных ферментов, которые участвуют в различных биохимических путях в различных типах клеток. Первоначально пероксисомы определялись как органеллы, осуществляющие реакции окисления, приводящие к образованию перекиси водорода. Поскольку перекись водорода вредна для клетки, пероксисомы также содержат фермент каталазу, который разлагает перекись водорода либо превращая ее в воду, либо используя для окисления другого органического соединения.

В результате таких окислительных реакций в пероксисомах расщепляется множество субстратов, включая мочевую кислоту, аминокислоты и жирные кислоты. Окисление жирных кислот является особенно важным примером, поскольку оно обеспечивает основной источник метаболической энергии. В клетках животных жирные кислоты окисляются как в пероксисомах , так и в митохондриях, но в дрожжах и растениях окисление жирных кислот ограничено пероксисомами. (3)

Перечень функций пероксисом у животных и растений

1. Метаболизм перекиси водорода: ферменты, присутствующие в пероксисомах, приводят как к образованию, так и к элиминации перекиси водорода, который является активным видом кислорода.
2. Окисление жирных кислот: окисление жирных кислот в клетках животных происходит как в пероксисомах, так и в митохондриях, но в дрожжах и растениях, ограничиваясь только пероксисомами. Окисление сопровождается образованием перекиси водорода, который разлагается ферментом каталазой, содержащегося в пероксисомах. Это обеспечивает основной источник метаболической энергии.
3. Биосинтез липидов: синтез холестерина и в пероксисомах. Синтез желчных кислот происходит из холестерина в печени. Пероксисомы содержат ферменты для синтеза плазмалогенов, семейства фосфолипидов, которые являются важными мембранными компонентами тканей сердца и головного мозга.
4. Прорастание семян: пероксисомы в семенах отвечают за превращение накопленных жирных кислот в углеводы, критически важные для обеспечения энергией и сырьем для роста прорастающих растений.
5. Фотодыхание: пероксисомы в листьях, особенно в зеленых, осуществляют процесс фотореспирации вместе с хлоропластами.
6. Деградация пуринов: пероксисомы осуществляют катаболизм пуринов, полиаминов и аминокислот, особенно с помощью оксидазы мочевой кислоты.
7. Биолюминесценция: фермент люцифераза, обнаруженный в пероксисомах светлячков, помогает в биолюминесценции и, таким образом, помогает им в поиске партнера или пищи.

Связь пероксисом с иммунитетом

Пероксисомы также связаны с иммунным ответом. При внутриклеточной инвазии патогена (вируса или бактерии) врожденный иммунный ответ устанавливается с помощью RIG-I (retinoic acid-inducible gene I)-подобных рецепторов (Rlr), которые индуцируют экспрессию различных стимулируемых интерфероном генов. (4)

Пероксисомы и митохондрии несут митохондриальный противовирусный сигнальный белок (MAVS). Если белок активируется только в пероксисомах, то вырабатывается врожденный иммунный ответ. Если активность белка направлена только на митохондрии., то формируется устойчивый интерфероноподобный ответ 1-го типа. Совместная сигнализация пероксисом и митохондриями приводит к максимальному иммунному ответу.

Вирусы атакуют пероксисомы 

Недавние исследования показали, что ротавирусы, вирусы гриппа и иммунодефицита человека (ВИЧ-1) используют пероксисомы и их метаболические механизмы во время своей внутриклеточной репликации в клетках человека. Этот процесс, который опосредуется сигналами, нацеленными на пероксисомы, обнаружен в нескольких вирусных белках, предполагая, что вирусы могут эксплуатировать или частично изменять некоторые функции пероксисом, начиная от холестерина или липидного обмена до деградации токсинов.

Недавно опубликованная статья в журнале Американского общества микробиологии показывает, как ВИЧ атакует пероксисомы. Кроме того другие вирусы, в том числе вирус Западного Нила и вирус Зика, имеют несколько различных механизмов сокращения численности пероксисом в клетках, как способ подавления производства интерферона, который блокирует репликацию большинства вирусов.

У всех вирусов есть способы блокировать этот интерфероновый ответ, что согласуется с идеей о том, что пероксисомы являются важной мишенью с точки зрения вирусных инфекций.

В новом исследовании ученых из Университета Альберты рассматривался вопрос, может ли коронавирус (COVID-19) также атаковать пероксисомы. Для получения ответа ученые стали тестировать препараты, стимулирующие пероксисомы против вирусов в клеточных культурах. В результате было обнаружено, что активация пероксисом подавляла репликацию коронавируса SARS-CoV-2. (5)

Известные лекарства могут применяться против ВИЧ и коронавируса

В прошлом году ученые из Лаборатории Хобмана Университета Альберты показали, что активация пероксисом путем манипулирования генами может подавлять репликацию вируса Зика. Сегодня эта группа ученых продолжает тестирование препаратов, стимулирующих пероксисомы, чтобы увидеть, могут ли они сделать то же самое против коронавируса SARS-CoV-2 или ВИЧ.

Некоторые из препаратов, которые они тестируют, были одобрены как лекарства от рака, но, как случайно оказалось, они также нацелены на сигнальный путь, который блокирует образование пероксисом. При этом многие из этих лекарств уже были проверены на людях.

Ученые отмечают, что некоторые из перспективных методов лечения COVID-19, включая препарат ремдесивир, являются относительно дорогими и могут быть назначены пациентам только в больнице. В то же время некоторые из пероксисомных активаторов могут приниматься перорально и имеют мало побочных эффектов. (5)

Наиболее эффективными препаратами обычно являются противовирусные препараты прямого действия, которые подавляют непосредственно сам вирус. Лекарства, которые сейчас рассматривают ученые, нацелены на инфицированные клетки. Поскольку они не нацелены на сам вирус, то вполне возможно, что они будут обладать широким спектром противовирусной активности, вмешиваясь в общие механизмы нападения, используемые несколькими типами вирусов.

Что активирует пероксисомы

Рецептор PPARγ 

Гамма-рецептор PPAR, активируемый пролифератором пероксисом (PPARy), является членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов. PPARy обладает многочисленными функциями, включая усиление липидного и глюкозного обмена, клеточную дифференцировку и подавление воспаления.

Этот рецептор PPARy наиболее широко присутствует в клетках белой и бурой жировой ткани, макрофагах, эндотелии сосудов, толстом кишечнике и селезенке, он также обнаружен в скелетных и сердечных мышах, клетках печени и мочевого пузыря.

PPARy обладает многочисленными функциями, включая усиление липидного и глюкозного обмена, клеточную дифференцировку и подавление воспаления. PPARy является антагонистом (подавителем) воспалительного цитокина ФНО-альфа.

Кроме того, стимуляция рецепторов PPARy способствует:

1. Снижению уровня триглицеридов
2. Улучшению функций эндотелия кровеносных сосудов (включая пациентов с диабетом и хроническими заболеваниями почек)
3. Росту синтеза адипонектина, что снижает негативные последствия ожирения, диабета, резистентности к инсулину, сердечно-сосудистых заболеваний, агрегации тромбоцитов и длительного неинфекционного воспаления (например, при аутоиммунных болезнях)
4. Внимание! Длительная активация рецепторов PPARy может способствовать увеличению веса тела через накопление жира и повышения аппетита. Также, если длительно соблюдать диету с высоким содержанием жира, то активация PPARy может стимулировать некоторые типы раковых клеток. (17)

Перечень агонистов (активаторов) рецептора PPARy

Лекарственные препараты:

• Росиглитазон (6) – препарат для снижения глюкозы в крови. Однако, если к вирусной инфекции присоединяется бактериальная, то прием росиглитазона увеличивает смертность. (7)
• Тиазолидиндионы (7) (троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) – группа препаратов для снижения глюкозы в крови
• Сартаны (8)  – группа препаратов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов II-типа. Из них телмисартан – самый сильный активатор PPARy.
• Хлорид лития
• Ловастатин
• Спирт и ацетальдегид
• Метотрексат
• Тамоксифен
• Дексаметазон
• Метамфетамин
• Индометацин (112)
• Ибупрофен (112)
• Правастатин
• Вальпроевая кислота (115)
• Ловастатин (102)
• Доксорубицин
• Рифаксимин
• Флутиказон
• Флуоксетин
• Оланзапин
• Клозапин
• Рисперидон
• Аспирин
• Теофиллин

Образ жизни:

• Физическая активность (39, 40)
• Кетоз в организме (41)
• Холод (42, 43) – также активирует ген PGC-1a и рецептор PPAR-a
• Солнечные лучи (оксид азота)

Иммуностимуляторы:

• Солодка (108, 45)
• Ягоды годжи (45)
• Астрагал (45)
• Имбирь (45)
• Горькие тритерпеновые гликозиды типа дыни /тыквы (45)
• Банановые и чесночные лектины (103)

Гормоны:

• Эстроген (69)
• Инсулин (70, 71)
• Кортизол (70)
• HGH (гормон роста) (72)
• Т4 / тироксин (73)
• Серотонин (увеличивает локализацию в организме человека) (75)

Вещества:

• Омега-6: линолевая кислота (45), арахидоновая кислота и метаболиты арахидоновой кислоты (10)
• Омега-3: альфа-линоленовая кислота (45)
• EPA + DHA: рыбий жир (46)
• Пищевые жиры, жирные кислоты и простаноиды (18)
• Растительные масла, пальмитаты / пальмитиновая кислота (48)
• Кокосовое масло / 19% миристиновая кислота (18)
• Гамма-линоленовая кислота (51)
• Каприловая (С8), каприновая (С10) и лауриновая (С12) кислоты (52, 53)
• Углеводы в пище (54)
• Фруктоза и сахар (у животных) (47)
• Железо (55)
• Цинк (дефицит вызывает нарушение связывания с ДНК) (56, 57)
• Селен (у мышей) (58)
• Марганец (59)
• Литий (60)
• Фосфор (6)
• Витамин А и третиноин (повышают экспрессию у крыс и людей) (50)
• Витамин Е: токотриенолы (45), альфа-токоферол (63), гамма-токоферол (64)
• Фосфатидилхолин (у мышей) [ 65]
• Глицин (содержится в коллагене) (66)
• Ниацинамид и ниацин
• Йод (67)
• Хонокиол – увеличивает PPARy в жировых клетках, но уменьшает его в некоторых раковых клетках. (18, 19)
• Куркумин (76)
• Корица (77)
• EGCG (зеленый чай) (45)
• Катехины из чая (78, 79)
• Орегано – биоханин А (45), карвакрол (45)
• Силимарин (расторопша) (80)
• Бутират (81, 12)
• Липоевая кислота (82)
• Ресвератрол (18), но снижает экспрессию (83)
• NAC (ацетилцистеин)
• Инозитол (84)
• Сульфорафан (брокколи) повышает экспрессию (87)
• Шалфей и розмарин (карнозоловая кислота и карнозол) (45)
• Лютеин (88)
• Saccharomyces Boulardii (12)
• Масло черного тмина (91)
• Глюкозамин (92)
• Красный дрожжевой рис (94)
• Пальмитоилэтаноламид (95)
• Гидрокситирозол (оливковое масло) (96)
• Соя: дайдзеин, генистеин (45)
• Эллаговая кислота (гранат) (45)
• Галловая кислота (99, 100)
• Нарингенин (грейпфрут) (45)
• Кверцетин (45)
• Кемпферол (45)
• Апигенин (18)
• Хризин (18)
• Лютеолин (18)
• Байкалин (101)
• Гесперидин (18)
• Диосгенин (102)
• Кофейная кислота
• Феруловая кислота
• Масло лемонграсса
• Пириниксовая кислота
• Олеаноловая кислота (18)
• Эвгенол (104)
• Гуггул (45)
• Эхинацея (45)
• Женьшень (45)
• Алоэ (105)
• Красный клевер (45)
• Капсаицин (106)
• Аннато (45)
• Цитраль (в лимонном масле) (45)
• Гистидин (107)

Перечень ингибиторов (подавителей) рецептора PPARy

• Ген SIRT1 (121, 122) – очень сильным активатором гена SIRT1 является гречка
• Воспалительные цитокины (ФНО-альфа, IL-1) (32)
• Солнце (123) (в клетках кожи)
• Фолиевая кислота (124)
• Витамин D (конкурирует с PPARy за связь с ДНК) (20)
• Ретинальная и ретиноевая кислоты (103)
• Бета-каротин (103, 125)
• Берберин (16, 127, 128)
• Метформин (26, 26)
• Чеснок (в жировых клетках) (103)
• Гриб Рейши (в жировых клетках) (103)
• Голодание (129, 130)
• Ограничение калорийности (70) (периодическое голодание)
• Инсулиноподобный фактор роста IGF-1 (соматомедин С) (36)
• Ресвератрол (83) – двойственность
• Олеуропеин (в зеленых оливках, листьях оливы и аргановом масле) (133, 134)
• Ликопин (135, 136)
• Выхлопы транспортных средств
• Большой чистотел (138)

Больше полезной информации по COVID-19

• Куркумин способен бороться с коронавирусом COVID-19?
• Мелатонин способен помочь при коронавирусе COVID-19?
• Способен ли имбирь помочь при коронавирусе COVID-19?
• Способна ли чага помочь в борьбе с коронавирусом (COVID-19)?
• Мелатонин может снизить риск сепсиса при коронавирусе
• Группа крови и коронавирус: существует ли связь? 
• Может ли астрагал помочь в борьбе с коронавирусом?
• Могут ли семена черного тмина помочь при COVID-19?