Мелатонин может снизить риск сепсиса при коронавирусе

409
Мелатонин может помочь в лечении инфекции коронавирусом COVID-19

Мелатонин играет важную роль в вашей иммунной системе. Он обладает антиоксидантными и митохондриально-защитными функциями, а также, как было показано в исследованиях, эффективен против различных бактериальных и вирусных инфекций.

Эта статья предназначена только для информационных целей. Нынешняя пандемия коронавируса является продолжающимся событием, и некоторые детали могут измениться по мере поступления новой информации. В целом, наилучшие профилактические меры, которые вы можете принять против COVID-19 – это основные стандартные меры предосторожности, включая социальное дистанцирование, мытье рук и избегание прикосновений к лицу.


Статья основана на выводах 98 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Обратите внимание, что цифры в скобках (123 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.


 

Как действует мелатонин

Мелатонин – это гормон, который регулирует цикл сна-бодрствования. Является производным незаменимой аминокислоты триптофана. Мелатонин присутствует в самых ранних формах жизни и обнаружен во всех организмах, включая бактерии, водоросли, грибы, растения, в насекомых и позвоночных животных, включая человека. Мелатонин главным образом вырабатывается пинеальной железой (эпифиз головного мозга).

Выработка мелатонина снижается с возрастом
Выработка мелатонина в организме в зависимости от возраста

Кроме того мелатонин оказывает и другие влияния на организм человека:

  • Является мощным антиоксидантом (2)
  • Играет важную роль в профилактике рака (3)
  • Имеет важное значение для здоровья головного мозга, сердечно-сосудистой и желудочно-кишечного тракта (4)
  • Повышает эффективность иммунитета различными способами (4)
  • Может улучшить лечение некоторых бактериальных заболеваний, в том числе туберкулеза (5)
  • Помогает подавить воспаление (6)
  • Может предотвращать или улучшать аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет 1-го типа (7)
  • Мелатонин оказывает большое влияние на энергетические уровни, особенно связанные с накопление энергии у млекопитающих. (8)
График суточной выработки мелатонина
Время и уровни выработки мелатонина в течение суток (источник)

Кроме того, что здоровый сон и нормальный циркадный ритм способствуют максимальной выработке мелатонина в организме, оказалось, что сон также помогает иммунной системе в борьбе с инфекциями.

Сон улучшает потенциальную способность некоторых иммунных Т-клеток организма прикрепляться к своим мишеням, например, вирусам. Когда Т-клетки распознают конкретную цель, например клетку, зараженную вирусом, они активируют липкие белки, известные как интегрины, которые позволяют им прикрепляться к своей цели и, в случае инфицирования клетки, убивать ее. (17)

Мелатонин – это потенциальное средство лечения сепсиса?

Исследование от 2010 года (опубликованное в журнале Journal of Critical Care paper) дополнительно подчеркивает потенциальную роль мелатонина в лечении сепсиса (отравления крови), опасного для жизни состояния, вызванного системной инфекцией, которая заставляет ваш организм чрезмерно реагировать и запускать очень сильный и повреждающий иммунный ответ. (9)

Если сепсис своевременно не диагностировать и не лечить, то он может быстро прогрессировать до полиорганной недостаточности и смерти. Цитокиновый шторм,  по-видимому, является главным фактором, с помощью которого новый коронавирус COVID-19 (также называемый SARS-CoV-2 из-за его сходства с коронавирусом SARS) забирает жизни у тех людей, у кого есть нарушения в иммунной системе и/или у пожилых людей. (10)

Мелатонин против инфекций
Мелатонин обладает важными иммуномодулирующими, антиоксидантными и нейропротекторными эффектами, предполагающими, что это вещество может рассматриваться в качестве терапевтической альтернативы против инфекций. (источник)

В исследовании было отмечено: “Мелатонин проявился как эффективное противовоспалительное вещество в различных животных моделях воспаления и сепсиса, и его противовоспалительное действие было связано с ингибированием синтазы оксида азота (NO-synthase, NOS) с последующим уменьшением образования пероксинитрита, стимуляции различных антиоксидантных ферментов, способствуя таким образом усилению антиоксидантной защиты, а также защитным эффектам для митохондрий и в предотвращении апоптоза.

В ряде животных моделей септического шока, а также у пациентов с сепсисом,  мелатонин, как сообщается, оказывает благотворное влияние на купирование клеточного повреждения и полиорганной недостаточности.”

Мелатонин, по-видимому, устраняет симптомы септического шока через:

  • Снижение синтеза провоспалительных цитокинов
  • Предотвращение окислительных повреждений липополисахаридами, развития  эндотоксемии и метаболических изменений
  • Подавление экспрессии генов вредной формы оксида азота, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS)
  • Предотвращение апоптоза (гибели клеток) (11)

Мелатонин улучшает цитокиновые реакции иммунитета

В другом исследовании от 2014 года и опубликованном в журнале Journal of Pineal Research указывается на то, что мелатонин накапливается в митохондриях и обладает антиоксидантной и противовоспалительной активностью, которая может быть полезна при лечении сепсиса. (12)

Мелатонин получается из серотонина, который, в свою очередь, формируется из триптофана, одной из трех ароматических аминокислот, являющихся продуктами шикиматного пути.

Мелатонин для лечения лихорадки Эболы
Мелатонин помогает в лечении лихорадки Эболы

Стоит обратить внимание на гербицид под названием Глифосат, который, как известно, нарушает шикиматный путь в сорняках, и это является главным механизмом, с помощью которого он убивает сорняки. Наши кишечные бактерии также производят триптофан по шикиматному пути, поэтому, если вы потребляете много Глифосата вместе с растительной пищей, то можно ожидать, что у вас уменьшится биодоступность триптофана, что снизит уровень мелатонина.

В исследовании, упомянутом выше, изучался прием повышения дозы мелатонина у здоровых добровольцев для оценки переносимости и его влияния на здоровье в различных дозировках. Ученые также оценили эффект мелатонина в модели цельной крови ex vivo, имитирующей сепсис.

В дозировках от 20 мг до 100 мг не было отмечено никаких побочных эффектов, а анализ модели крови показал, что мелатонин и его метаболит 6-гидроксимелатонин “оказывают благотворное влияние на индуцированную сепсисом митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и цитокиновые реакции …

В своих выводах ученые написали: “… Ранее мы показали, что антиоксиданты, нацеленные на митохондрии, включая мелатонин, уменьшают повреждение органов в модели сепсиса у крыс. Экзогенный (полученный из внешних источников) мелатонин обладает мощной антиоксидантной активностью, и он накапливается во всех клетках, особенно в митохондриях. Метаболиты мелатонина также обладают антиоксидантной активностью.

В клеточной модели сепсиса было обнаружено, что мелатонин и его основной гидроксилированный метаболит, 6-гидроксимелатонин, оба эффективны при снижении уровней ключевых воспалительных цитокинов, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции. В моделях сепсиса у крыс, мелатонин уменьшает оксидативное повреждение и дисфункцию органа и также уменьшает смертность.

Считается, что доза, необходимая для антиоксидантного действия, значительно выше той, что принимается людьми для нормализации цикла сон-бодрствование (циркадного ритма), но фактическая доза, необходимая человеку, неясна, в частности, потому, что основные биоактивные эффекты перорального (таблетированного) мелатонина в контексте воспаления, вероятно, будут опосредованы главным образом уровнем его метаболитов в организме больного…”

Действие мелатонина против сепсиса

Совсем недавнее исследование от 2019 года на животных (опубликованное в журнале Frontiers) показало, что мелатонин может защитить от полимикробного сепсиса, сепсиса, вызванного более одним видом микробного организма. (15) Отличительной чертой такого сепсиса которого является сильное снижение количества лимфоцитов путем их апоптоза, в результате чего в 2 раза вырастает смертность, при сравнении с сепсисом, вызванным одним микроорганизмом. (16)

Мелатонин помогает в лечении вирусных инфекций
Вирусная инфекция может запускать несколько механизмов, таких как взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности и аутофагическими адаптерами, а также индуцируя окислительного и ER-стресса. Эти механизмы способны стимулировать аутофагию иммунных клеток, которая может быть ингибирована на ранних или поздних стадиях. Роль мелатонина как регулятора аутофагии благодаря его свойствам как мощного антиоксиданта и супрессора ER-стресса указывает на потенциальную полезную роль этой молекулы в управлении некоторыми вирусными инфекциями. (источник)

В этом случае мелатонин, по-видимому, обеспечивает защиту, оказывая стимулирующее действие на белые кровяные клетки, называемые нейтрофилами. Высокий уровень нейтрофилов является индикатором инфекции. По мнению авторов этого исследования от 2019 года:

“Лечение мелатонином подавляло воспаление и повреждение периферических тканей тела, что снижало смертность мышей. Мы обнаружили, что макрофаги и нейтрофилы экспрессируют рецепторы мелатонина.

При истощении количества нейтрофилов индуцированная мелатонином защита от полимикробной инфекции у мышей не сработала, но лечение мелатонином мышей с истощением макрофагов – ослабляло смертность в результате полимикробного сепсиса.

Кроме того, лечение мелатонином способствовало развитию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), что способствовало антибактериальной активности при полимикробной инфекции, тогда как фагоцитарная активность нейтрофилов была подавлена мелатонином.

Данные этого исследования подтверждают ранее необъяснимые антисептические эффекты мелатонина при полимикробной инфекции и могут быть потенциально полезны для людей с сепсисом.”

Понимание инфекции коронавирусом COVID-19

Потенциальная роль мелатонина при инфекции COVID-19 была также рассмотрена в большой научной статье от 14 марта 2020 года ученого Дорис Лох, опубликованной в итальянском онлайн-журнале Evolutamente. (17)

Из-за высокой скорости мутации спайкового белка в коронавирусе SARS-CoV-2 (19), вирус демонстрирует более высокую инфекционность. Исследование, опубликованное учеными в Германии 8 марта 2020 года, показало, что этот коронавирус не только заражает нижние дыхательные пути, как это было замечено в начале января 2020 года, когда COVID-19 у пациентов в Китае не показывал никаких очевидных симптомов насморка, чихания или боли в горле, но все они имели пневмонию и 29% из этих ранних обследованных пациентов развили ОРЗ (острый респираторный дистресс-синдром). (20)

Сравнение размеров вирусов
Размер патогенов, вызвавших известные пандемии

Пациенты из немецкого исследования были все молодые или средних лет без сильного проявления заболевания, некоторые не имели сопутствующей патологии. Все случаи наблюдались, когда симптомы все еще были легкими, включая лихорадку, кашель, ринит или синусит. У одного пациента вообще не было никаких симптомов. При взятии мазков с горла у этих пациентов при появлении симптомов все результаты с 1-го по 5-й день были положительными на COVID-19. Высокая вирусная нагрузка от этих ранних мазков горла указывала на высокую вирусную репликацию в тканях верхних дыхательных путей. Это означает, что на самом деле происходит активная вирусная репликация SARS-CoV-2 (COVID-19) в горле в течение первых 5 дней после появления симптомов. (21)

Положительные ранние мазки горла резко отличаются от атипичной пневмонии, где только 39% образцов носовых или носоглоточных мазков были положительными у пациентов, инфицированных атипичной пневмонией в 2003 году в Гонконге. (22) Разница в вирусных нагрузках, выявленных между этими двумя похожими коронавирусами, довольно ошеломляет. При Sars-CoV потребовалось от 7 до 10 дней после проявления заболевания, чтобы достичь максимальной концентрации РНК. В то время как при новом коронавирусе SARS-CoV-2 (COVID-19) максимальное количество РНК достигала уже к 5-м суткам болезни. Кроме того, количество вирусных копий COVID-19, полученных при мазке, было в 1000 раз больше, чем у SARS-CoV в 2003 году. (22, 23, 24)

Предварительное исследование (19) показывает, что вирус COVID-19 активно размножается в горле в течение первых 5 дней после появления симптомов. Эта более высокая вирусная нагрузка может быть тем фактором, который позволяет вирусу подавлять даже иммунную систему некоторых более молодых и здоровых людей.

Инфламмасомы и цитокиновый шторм при коронавирусе COVID-19

Еще один механизм, который может помочь объяснить высокую вирулентность COVID-19 по сравнению с коронавирусом SARS, связан с местом расщепления фермента фурина (также известен как PACE) в спайковом белке вируса, который ранее не присутствовал в вирусе SARS. Как поясняется в статье “… присутствие фуринов почти на всех клеточных поверхностях позволяет резко увеличить способность вирусов к слиянию с клетками-хозяевами, облегчая проникновение вирусов …”. (20)

Ученые отметили: “Специфичность расщепления фурина может диктовать тропизм и вирулентность вируса. Тот факт, что COVID-19 имеет места расщепления фермента фурина, делает этот вирус очень патогенным, со способностью к репликации в нескольких тканях и органах из-за того, как фурины утилизируются и распределяются в организме человека.

Фурино-подобное расщепление в коронавирусах человека было связано с развитием неврологических заболеваний, где инвазивность и эффективное установление более низкой патогенности может привести к персистирующей инфекции центральной нервной системы.

Таким образом, не было ничего удивительного, когда в начале марта 2020 года врачи из пекинской больницы Дитань, назначенной для лечения COVID-19, впервые показали, что коронавирус может атаковать центральную нервную систему человека, вызывая симптомы энцефалита.

Присутствие ферментов фурина на всех поверхностях клеток расщепляет и активирует SARS-CoV-2 во многих тканях и органах организма. Активированный SARS-CoV-2 затем способствует высвобождению NLRP3 инфламмасомы, инициируя шквал иммунных реакций, которые могут привести к смертоносному цитокиновому шторму.”

Инфламмасомы – являются частью нашего естественного иммунного ответа, который чувствует присутствие патогенов и других факторов, способных представлять угрозу. При обнаружении возбудителя инфекции происходит активация инфламмасом и высвобождение провоспалительных цитокинов.

Инфламмасома NLRP3, в частности, была идентифицирована в качестве ключевого виновника острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и острого повреждения легких при коронавирусе COVID-19. (21)

NLRP3 воспаление, вызванное инфламмасомами во время вирусной инфекции
А) Инфламмасома NLRP3 продуцирует биологически активные интерлейкины IL-1β и IL‐18, которые потенциально способствуют секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL‐1β, IL‐16 и ФНО‐α, из иммунных клеток, таких как макрофаги. C) Опосредованная IL‐1R сигнализация способствует гуморальному и Т‐клеточному иммунному ответу. D) IL‐18 усиливает секрецию интерферона ИФН‐γ в дыхательных путях, например, клетками, такими как CD8 + Т-клетки, и повышает цитотоксичность NK-клеток, а также дифференцировку и активность макрофагов. (источник)

Цитокиновый шторм (гиперцитокинемия), связанный с инфекцией COVID-19, по-видимому, обусловлен способностью вируса стимулировать ваш иммунный ответ с помощью виропоринов (вирусно-кодируемых белков ионных каналов), которые в свою очередь вызывают активацию NLRP3-инфламмасом. Чем более функциональными являются виропорины вируса, тем выше скорость его вирусной репликации и последующий патогенез.

Является ли повышенный уровень мелатонина у детей защитным механизмом от коронавируса COVID-19?

Как отмечается в обзорной статье (19), смертность при COVID-19 увеличивается линейно с возрастом, причем пациенты старше 80 лет имеют самый высокий уровень смертности. (22, 23, 24) Пока еще нет объяснений того, почему дети с меньшей вероятностью заражаются инфекцией или у них меньше проявляются симптомы заболевания, даже когда они инфицированы. (25)

Многие исследования показывают, что пик производства организмом мелатонина выявляется в раннем детстве. И производство мелатонина неуклонно снижается после наступления половой зрелости. К концу 50-летнего возраста производство мелатонина в организме падает до незначительного уровня.

Почему ученые обратили внимание на связь между мелатонином и коронавирусом COVID-19? Дело в том, что мелатонин помогает подавлять (ингибировать) NLRP3 инфламмасомы. Было показано, что мелатонин ингибирует NLRP3 инфламмасомы у мышей с септическими состояниями миокарда, трансформируя тяжелое воспаление миокарда в более мягкие симптомы, предотвращая сердечную недостаточность и значительно повышая выживаемость мышей с сепсисом. (77, 78)

Это также означает, что если у пациента с коронавирусной инфекцией, независимо от возраста, присутствует адекватный уровень мелатонина, то инфекционность COVID-19 будет значительно снижена, а шансы развития цитокинового шторма и смертности значительно уменьшены.

Уровень мелатонина в ночное время
График уровня мелатонина в ночное время (красная линия) и после приема вечером 50 мг мелатонина

Помимо исследований, показывающих, что мелатонин ингибирует повреждение, связанное с сепсисом, исследования также показали, что он может противодействовать тяжелому воспалению и “заметно уменьшить повреждение легких и снизить инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов в легких … путем ингибирования активации NLRP3 инфламмасом”, защищая таким образом от острого повреждения легких. (26)

Уровень мелатонина также удваивается в третьем триместре беременности у женщин по сравнению с первым триместром (27), что может помочь объяснить, почему беременные женщины, инфицированные COVID-19, и их дети выходили из заболевания более невредимыми.

Исследование 2020 года на мышах также продемонстрировало, что мелатонин может помочь защитить от травмы легких, вызванной механическим вмешательством при вентиляции препаратом ИВЛ. (29) Защита легких основывалась на росте уровня противовоспалительного интерлейкина IL-10.

В еще одном исследовании изучалось влияние мелатонина на зараженных мышей очень летальным и инфекционным вирусом гриппа H1N1. Лечение этих мышей мелатонином и противовирусным препаратом значительно повысило их выживаемость по сравнению с теми мышами, которые получали только противовирусные препараты. (30)

Оксид азота и витамин С снижают воспаление через ингибирование инфламмасом NLRP3

Однако, если вы заметили в диаграмме выработки мелатонина в зависимости от возраста, у младенцев моложе 3-х месяцев имеется очень мало мелатонина. (76) Однако исследования из Китая показали, что у детей в возрасте до одного года, инфицированных коронавирусом COVID-19, не было выявлено каких-либо серьезных симптомов. (90) Почему это так?

Оксид азота (NO), вырабатываемый в носовых пазухах, возможно, является частью системы защиты от бактериальных и вирусных инфекций. (91) У новорожденных детей был обнаружен чрезвычайно высокий уровень оксида азота в их едва развитых околоносовых пазухах. Однако, уровень оксида азота в носу у детей грудного возраста уже соответствовал таковому у взрослых. (92)

В моделях развития сепсиса у грызунов было показано, что оксид азота ингибирует активацию воспалительных инфламмасом NLRP3. (93)

В свою очередь, аскорбиновая кислота (витамин С), помимо поддержки выработки оксида азота, может действовать на нескольких уровнях, снижая окислительный стресс, регулируя сигнализацию гипоксии, митохондриальный мембранный потенциал, экспрессию фуринов и модуляцию иммунной защиты, чтобы остановить развитие цитокинового шторма. (94, 95, 96)

Витамин С может дозозависимо ингибировать NLRP3 инфламмасомы как в исследованиях на клетках, так и в организмах, снижая секрецию воспалительного интерлейкина IL-1β, не стимулируя никаких цитотоксических эффектов или гибели клеток. (98)

Таким образом, можно сделать вывод, что комбинированное применение мелатонина и аскорбиновой кислоты может оказаться наиболее эффективным в лечении больных COVID-19, особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и гипертонией.

Другие вещества снижающие уровень инфламмасом NLRP3


Больше информации о мелатонине и циркадных ритмах можно прочесть в статьях:

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.
Оцените эту статью
Среднее 5 Всего голосов (8)