Как рак молочной железы с помощью гена HIF1A метастазирует в легкие

815
HIF1A способствует метастазированию рака молочной железы

HIF1A – ген, отвечающий за адаптацию организма человека к кислородному голоданию, оказался связан с метастазированием рака молочной железы в легкие. Новое исследование сотрудников Центра исследований рака имени Патрика Дж.Джонстона (Королевский университет Белфаста) раскрывает эту причину.


Автор исследования

Доктор Кристина Бранко получила докторскую степень по биологии в 2008 году в новом Лиссабонском университете. В 2014 году доктор Бранко получила научную стипендию от компании Breast Cancer Now для дальнейшего изучения роли факторов транскрипции HIF и гипоксии в метастазировании рака молочной железы.

В 2018 году она была назначена лектором по метастазированию в Королевском университете Белфаста, где в настоящее время руководит исследовательской лабораторией, изучающей органоспецифические сосудистые и периваскулярные реакции на прогрессирование рака в пре- и раннем метастазировании, главным образом в моделях тройного негативного рака молочной железы.

Страница института: https://pure.qub.ac.uk/en/persons/cristina-branco

Страница лаборатории: https://cristinabrancoqub.wixsite.com/brancogroup


 

Почему легкие являются общим местом распространения разных видов рака молочной железы?

Когда диагноз рака ставится рано и ограничивается тканями молочной железы, это очень успешно поддающееся лечению заболевание, но, к сожалению, многие пациенты имеют вторичное заболевание при постановке диагноза, а у других развиваются метастазы во время или после лечения. Даже если не всегда удается предотвратить рецидив, важно понимать факторы, предотвращающие процесс  метастазирования, чтобы понимать, как лучше всего лечить этот состояние.

Легкие являются общим местом для метастазирования многих видов рака. Несмотря на то, что рак молочной железы часто ассоциируется с метастазированием в кости, в некоторых специфических подтипах рака молочной железы (таких как тройной негативный, один из самых агрессивных типов) опухоль чаще распространяется на мягкие ткани, такие как легкие, мозг и печень.

Легкие – это орган с огромным числом кровеносных сосудов, в нем очень много плотно упакованных мелких сосудов, с ролью транспортировки кислорода. Клетки рака молочной железы, которые отделяются от первичной опухоли, часто циркулируют в кровотоке, и существует высокая вероятность раковой клетки попасть в ловушку в этих маленьких легочных капиллярах, задержавшись в легких.

Схема метастазирования
Молекулярные принципы метастазирования (источник)

Кроме того, поскольку легкие находятся в непосредственном контакте с внешней средой (атмосферным воздухом), они естественным образом подвержены воспалительным реакциям, которые, с одной стороны, защищают от внешних патогенов, но также могут стимулировать рост рака. Это означает, что раковые клетки могут полагаться на эти условия в легких, чтобы расти и генерировать больше опухолей.

Как раковые опухоли могут распространяться на другие части тела?

Чтобы распространиться на другую часть тела, раковые клетки, которые отделяются от первичной опухоли в молочной железе, должны попасть в кровоток и, что важно, выйти из кровеносных сосудов в разных органах, где они могут проникнуть в окружающие ткани и начать формировать вторичные опухоли.

Однако это очень сложный процесс для раковой клетки, и для того, чтобы образовалась вторичная опухоль, “здоровый” орган должен принять и разрешить присутствие раковой клетки, а также способствовать её росту. Таким образом, здоровые клетки внутри вторичного органа должны “помогать” вновь прибывшей опухолевой клетке. (1)

Как белок HIF1A способствует росту метастаз

Уже давно известно, что белки HIF (HIF1A и HIF2A), экспрессируясь в раковых  клетках, делают их более агрессивными и более способными распространяться на другие органы. Эти белки HIF важны в нормальных клетках для выживания и адаптации к низкой доступности кислорода.

Ученые заметили, что когда один из этих белков (HIF1A) отсутствовал в эндотелиальных клетках у мышей (здоровых клетках, образующих небольшие капилляры), у них развивалось меньше метастазов в легких. (2)

Поскольку эти белки развивают важные функции в нормальных здоровых клетках, ученые решили исследовать, может этот феномен обращен вспять, когда вместо генетического удаления происходит активация белков. Исследователи использовали гипоксию (низкий уровень кислорода) для активации HIF1A или HIF2A и наблюдали, влияет ли наличие большего или меньшего количества каждого из этих белков на риск развития опухолей легких.

В результате эксперимента было обнаружено, что избыток HIF1A в эндотелии делает его более проницаемым или пористым, что облегчает выход раковых клеток из кровообращения в легочную ткань. Кроме того, наличие большего количества HIF1A создавало воспалительную среду, которая благоприятствовала росту этих клеток в легочной ткани, а это означало, что они легче росли и формировали опухоли.

Когда было больше белка HIF2A, то такого процесса не происходило. Это связано с тем, что HIF2A участвует в поддержании нормальной функции эндотелиальных клеток и их стабильности в качестве барьера для раковых клеток внутри сосудов, поэтому наличие большего количества HIF2A в эндотелии делает менее вероятным проникновение раковых клеток в легкие и образование опухолей.

HIF1A способствует формированию метастаз
Схема формирования метастаз путем повышения уровня индуцируемых гипоксией факторов (HIFs) (источник)

Что представляют собой белки HIF1A и HIF2A

Эти белки подобны молекулярным переключателям во всех клетках, которые воспринимают уровень кислорода и помогают им адаптироваться к меняющемуся количеству кислорода и выживать. Они играют важную роль в обмене веществ и клеточной энергии.

HIF1A в первую очередь ассоциируется со стрессовыми реакциями и очень быстро активируется (включается и вскоре после этого выключается), в то время как HIF2A имеет более медленную и устойчивую активацию (дольше включается и дольше остается активным). (4)

В частности, в эндотелиальных клетках сосудов HIF2A обычно присутствует для поддержания стабильности капиллярных сетей, поэтому удаление его из этих клеток, в частности, не является полезным в контексте метастазирования рака.

Как HIF1A облегчает перемещение раковых клеток

При экспрессии в раковых клетках, как уже упоминалось выше, активация белка HIF1A приводит к тому, что клетки становятся более подвижными, причем большее количество клеток проникает в окружающие ткани и, вероятно, мигрирует в органы вдали от первичной опухоли. Когда он экспрессируется в эндотелиальных клетках, он может заставить их пролиферировать больше (сделать больше кровеносных сосудов), стать более проницаемыми (больше промежутков между клетками), поэтому клеткам в кровотоке становится легче двигаться внутрь и наружу. (3)

Кроме того, эндотелиальные клетки с активированным HIF1A генерируют провоспалительные сигналы или соединения, что означает, что воспалительные клетки также активируются; это важно и полезно в нормальных условиях, таких как во время инфекции, физических упражнений или большой высоты, но в контексте рака повышенная проницаемость и воспаление являются “прометастатическими”, то есть эти реакции фактически способствуют образованию вторичных опухолей.

HIF1A участвует в формировании воспаления при гипоксии
Схема связи между гипоксией и воспалением. Основную роль в этой схеме играет белок HIF1A. (источник)

Почему так сложно лечить вторичный рак

Метастатический рак состоит из очень устойчивых клеток, которые трудно устранить: это клетки приобрели способность мигрировать, и часто метастазирование опирается на клетки, избежавшие первоначального лечения, поэтому они, как правило, устойчивы к химиотерапии. Это означает, что даже если стандартные методы лечения иногда могут задержать распространение рака, они не могут обратить вспять метастазирование, так что на данный момент это неизлечимое заболевание.

Стволовые раковые клетки
Внутренние и внешние регуляторы состояния раковых стволовых клеток: что активирует стволовые клетки рака начать производить новые раковые клетки. (источник)

Имеющиеся терапевтические стратегии по-прежнему опираются на хорошо известные и мощные препараты, направленные на уничтожение опухолевых клеток, но в настоящее время нет лекарств или методов лечения, которые предотвращают или прекращают поддержку, которую здоровые клетки оказывают вторичным раковым опухолям (метастазам).

Исследование поведения этих здоровых клеток в процессе формирования вторичных опухолей поможет понять, как такие формы поведения могут быть остановлены или прерваны.

Что увеличивает и снижает активность HIF1A

Вещества увеличивающие активность HIF1A

  • Хлорид никеля (R)
  • Глюкоза (R)
  • Арсенит натрия (R)
  • Никель (R, R)
  • Дефероксамин (R)
  • Кверцетин (R)
  • Кобальт (R)
  • Динопростон или простагландин Е2 (R)
  • Хлорид кадмия (R)
  • Активные формы кислорода (R)
  • Дофамин (R)
  • Хлористый цинк (R)
  • Мышьяк (R)
  • Ротенон (R)
  • Медь (R)
  • Физетин (R) (на крысах)
  • Никотин (R)
  • Марганец (R)
  • Мирицетин (R, R)
  • Генистеин (R)
  • Хром (R)
  • Твердые частицы грязного воздуха (R)
  • Катехины (R)
  • Капсаицин (R)
  • Алюминий (R)
  • Аденозин (R)
  • Евгенол (R)
  • Преднизолон (R)
  • Какао (R) (на крысах)

Вещества снижающие активность HIF1A

ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ О РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.
Оцените эту статью
Среднее 5 Всего голосов (5)