Ожирение всегда было связано с повышенным риском развития более чем дюжины различных видов рака, а также с ухудшением прогноза и выживаемости. На протяжении многих лет ученые выявляли связанные с ожирением процессы, которые стимулируют рост опухоли, такие как метаболические изменения и хроническое воспаление, но детальное понимание взаимосвязи между ожирением и раком оставалось неуловимым.
Авторы исследования: Gregory Baker, Alessia Catozzi, Juan García-Cañaveras, Brandon Gassaway, Brian Miller, Vikram Juneja, Thao Nguyen, Shakchhi Joshi, Cong-Hui Yao, Haejin Yoon, Peter Sage,Martin LaFleur, Justin Trombley, Connor Jacobson, Zoltan Maliga, Steven Gygi, Peter Sorger and Joshua Rabinowitz.
Исследование: https://www.cell.com
Содержание
Ожирение и диета способны помогать раку
В новом исследовании на мышах ученые Гарвардской Медицинской школы обнаружили новый фрагмент этой головоломки, с огромными последствиями для иммунотерапии рака: ожирение позволяет раковым клеткам превзойти убивающие опухоль иммунные клетки CD8+ в битве за энергию.
В своих выводах исследовательская группа показывает, что диета с повышенным содержанием жиров снижает количество и противоопухолевую активность иммунных CD8+ Т-клеток. Эти клетки, являясь частью иммунной системы, считаются критически важными для сдерживания роста злокачественных опухолей. И эти CD8+ клетки проникают внутрь опухолей для подавления рака.
Как показали эксперименты, при диете с повышенным содержанием жиров раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм в ответ на повышенную доступность жира, чтобы лучше поглощать богатые энергией жиры, лишая иммунные Т-клетки топлива и ускоряя рост опухоли.
“Формирование одной и той же опухоли в условиях ожирения и при его отсутствии показывает, что раковые клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на диету с высоким содержанием жиров“, – отметила Марсия Хейгис, профессор клеточной биологии в Институте Блаватника, соавтор исследования. “Наше открытие показывает, что противораковая терапия, которая потенциально будет работать в одной ситуации, может быть не столь эффективной в другой, и это необходимо лучше понять, учитывая эпидемию ожирения в нашем обществе.”
Команда ученых обнаружила, что блокирование, связанного с жиром метаболического перепрограммирования раковых клеток, значительно уменьшило объем опухоли у мышей, которые находились на диете с большим количеством жира в питании. CD8+ Т-клетки являются основным оружием современной иммунотерапии, которая активирует иммунную систему против рака, поэтому результаты этого исследования предполагают новые стратегии улучшения такой терапии.
“Иммунотерапия рака оказывает огромное влияние на жизнь пациентов, но она не приносит пользы всем“, – сказала другой соавтор исследования Арлин Шарп, профессор сравнительной патологии и заведующая кафедрой иммунологии Института Блаватника им.Джорджа Фабиана. “Теперь мы знаем, что существует метаболическое перетягивание каната между иммунными Т-клетками и опухолевыми клетками, которое меняется с ожирением“.
Ученые изучали влияние ожирения на мышиные модели различных типов рака, включая колоректальный рак, рак молочной железы, меланому и рак легких. Команда давала мышам нормальную пищу или с большим количеством жира, что приводило к увеличению массы тела и другим изменениям, связанным с ожирением. Затем они изучили различные типы клеток и молекул внутри и вокруг опухолей, которые вместе называются микроокружением опухоли.
Диета влияет на эффективность клеток CD8+
Исследователи обнаружили, что опухоли росли гораздо быстрее у тех животных, кто был на диете с высоким содержанием жиров, по сравнению с теми, кто ел обычную пищу. Но это произошло только в тех видах рака, которые являются иммуногенными, которые могут содержать большое количество иммунных клеток; которые легче распознаются иммунной системой; и с большей вероятностью провоцируют иммунный ответ.
Эксперименты показали, что различия в росте опухоли, связанные с питанием, зависят в частности от активности иммунных CD8+ Т-клеток, которые могут нацеливаться и убивать раковые клетки. Диета не влияла на скорость роста опухоли, если CD8+ Т-клетки были удалены у мышей в ходе эксперимента.
Поразительно, что пища с высоким содержанием жиров уменьшала присутствие CD8+ Т-клеток в микроокружении опухоли, но не в других частях тела. Оставшиеся в опухоли иммунные клетки были менее устойчивы – они делились медленнее и имели маркеры пониженной активности. Но когда эти клетки были изолированы и выращены в лаборатории, то они показывали нормальную активность, что означает – что-то в опухоли нарушило функционирование этих клеток.
Группа ученых также столкнулась с очевидным парадоксом. У животных с ожирением микроокружение опухоли было истощено ключевыми свободными жирными кислотами, основным источником клеточного топлива, хотя остальная часть тела была обогащена жирами, как и ожидалось при повышенном весе тела.
Эти данные подтолкнули исследователей к созданию атласа метаболических профилей различных типов клеток в опухолях в условиях нормальной и высокожировой диеты.
Анализы показали, что раковые клетки адаптируются в ответ на изменения в питании. При диете с высоким содержанием жиров раковые клетки могли перепрограммировать свой метаболизм, чтобы увеличить поглощение и утилизацию жира, в то время как CD8+ Т-клетки этого не делали. Это в конечном счете истощало микроокружение опухоли определенными жирными кислотами, оставляя Т-клетки “голодными” без такого необходимого топлива.
“Парадоксальное истощение количества жирных кислот было одним из самых удивительных результатов этого исследования. Это действительно поразило нас, и это была стартовая площадка для наших анализов“, – сказал Рингель, аспирант в лаборатории Хейгиса. “То, что ожирение и метаболизм всего тела могут изменить то, как различные клетки в опухолях используют энергию жира, было захватывающим открытием, и наш метаболический атлас теперь позволяет нам анализировать и лучше понимать эти процессы.”
Как ген EGLN3 помогает CD8+ Т-клеткам
С помощью нескольких различных подходов, включая анализ экспрессии генов, крупномасштабные исследования белков и визуализацию с высоким разрешением, команда ученых выявила многочисленные связанные с питанием изменения метаболических путей как раковых, так и иммунных клеток в микроокружении опухоли.
Особый интерес представлял ген ELGN3, который в нормальных клетках действует как тормоз чрезмерного жирового обмена. Раковые клетки в условиях ожирения имели значительно более низкую экспрессию гена ELGN3 по сравнению с нормальной средой. Когда ученые заставили опухолевые клетки сверх-экспрессировать ELGN3, то они обнаружили, что это уменьшило способность опухоли поглощать жир у полных мышей. Ген также восстановил доступность для клеток ключевых свободных жирных кислот в микроокружении опухоли.
Повышенная экспрессия гена ELGN3 в значительной степени обратила вспять негативное влияние диеты с высоким содержанием жиров на функцию иммунных клеток в опухолях. Опухоли с высоким уровнем ELGN3 росли медленнее у полных мышей по сравнению с опухолями с низким уровнем ELGN3. Это было прямым результатом повышенной активности CD8+ Т-клеток. У мышей с ожирением, не имеющих CD8+ Т-клеток, на рост опухоли не влияли различия в экспрессии ELGN3.
Команда ученых также проанализировала базы данных опухолей человека и обнаружила, что низкая экспрессия ELGN3 была связана с иммунологически “холодными” опухолями, определяемыми меньшим количеством иммунных клеток. Эта ассоциация предположила, что жировой метаболизм опухоли играет определенную роль в болезнях человека, и что ожирение снижает противоопухолевый иммунитет при нескольких типах рака.
“CD8+ Т-клетки находятся в центре внимания многих перспективных прецизионных методов лечения рака, включая вакцины и клеточную терапию, такую как CAR-T”, – отметили ученые. “Эти подходы требуют, чтобы Т-клетки обладали достаточной энергией для уничтожения раковых клеток, но в то же время мы не хотим, чтобы опухоли имели топливо для роста. Теперь у нас есть удивительно полные данные для изучения этой динамики и определения механизмов, которые препятствуют Т-клеткам функционировать должным образом.”
В более широком смысле эти результаты служат основой для усилий по лучшему пониманию того, как ожирение влияет на рак и каково влияние метаболизма пациента на терапевтические результаты. Хотя еще слишком рано говорить, является ли ELGN3 лучшей терапевтической мишенью, полученные результаты открывают дверь для новых стратегий борьбы с раком через его метаболические уязвимости.
Что изменяет экспрессию гена ELGN3
Вещества увеличивающие активность ELGN3
Человек
- Кислородная недостаточность (R)
- Карбид вольфрама (R)
- Перекись водорода (R)
- Кобальт (R)
- Андрографолид (R) (из Андрографис метельчатый)
- Витамин С (R)
- Беклометазон (R)
- Селен (R)
- Кверцетин (R)
- Теофиллин (R)
Животные
- Прогестерон (R) (на крысах)
- Пальмовое масло (R) (на мышах)
- Холин (R) (на мышах)
- Кортикостерон (R) (на крысах)
- Дефицит железа (R) (на крысах)
- Дефицит метионина (R) (на мышах)
- Никель (R) (на мышах)
Вещества снижающие активность ELGN3
Человек
- Эстроген (R)
- Вальпроевая кислота (R)
- Пентахлорфенол (R)
- Дегуэлин (R)
- Вориностат (R)
- Циклоспорин (Р, Р)
- Частицы твердой пыли в грязном воздухе (R)
- Тимерозал (R)
- Третиноин (Р, Р)
