Псориаз - это сложное, хроническое, многофакторное, воспалительное заболевание, которое включает повышенную пролиферацию клеток кожи кератиноцитов в эпидермисе, с увеличением скорости оборота эпидермальных клеток. Заболевание чаще всего проявляется на коже локтей, коленей, волосистой части головы, пояснично-крестцовых областях, межклеточных расщелинах и головке полового члена. У 30% больных поражаются также суставы. Каковы причины псориаза и что является стимулом (триггером) возвращения болезни - вы прочтете в этой статье.
Статья основана на выводах 48 научных исследований
В статье цитируются такие авторы, как:
- Отделение дерматологии и кожной хирургии, медицинский факультет Университета Майами Миллер, США
- Отделение дерматологии Пизанского университета, Италия
- Отделение пародонтологии, Больница Медицинского Университета Чун Шаня, Тайчжун, Тайвань
Обратите внимание, что буквы в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.
Кто болеет псориазом
Псориаз может поражать людей любого возраста, этнического происхождения и пола по всему миру. Существует очень много исследований, показывающих частоту заболевания, так как нет обязательного хранения записей случаев псориаза и надежных источников ограничений. С другой стороны, распространенность заболевания варьируется в разных странах. (1)
Хотя псориаз диагностируется у 2% населения земного шара, частота заболевания варьируется от 0,09 до 11,4% между различными странами и расами. Причины такого различия распространенности заключаются в том, что эпидемиологические методы и ограничения исследований различаются.
Псориаз не проявляется среди коренных жителей Латинской Америки, жителей Самоа и Новой Зеландии, и, напротив, его распространенность увеличивается до 12% в некоторых странах. (2) Распространенность псориаза в азиатских странах или странах общего проживания азиатов составляет 0,4% в Китае, 0,3–1% в Японии и 0,8% в Индии, в то время как распространенность болезни у чернокожего населения Западной Африки и Северной Америки составляет 0,3–0,7% и 0,7% соответственно. (3)
Полученные результаты показали, что существует очень слабая связь между географической широтой проживания людей и псориазом. (4) Напротив, псориаз чаще встречается в тех местах, где холоднее, а люди со светлой кожей также встречаются чаще. (5)
Например, в исследованиях с близнецами, проведенных в Австралии, отмечается более высокая распространенность псориаза в южном регионе, где холоднее, чем в северном регионе, где теплее. (5) При исследовании регионального распределения случаев псориаза в Норвегии было установлено, что заболеваемость растет обратно пропорционально повышению температуры в стране. Меньше всего случаев было обнаружено в южных регионах Норвегии. (6)
По данным Национального института здравоохранения, примерно 2,2% населения США страдает псориазом. В международном масштабе заболеваемость псориазом резко варьируется. Исследование 26.000 южноамериканских индейцев не выявило ни одного случая псориаза, в то время как на Фарерских островах заболеваемость составила 2,8%. В целом, примерно 2-3% людей во всем мире страдают псориазом. Псориаз может начаться в любом возрасте, однако существует бимодальный пик между возрастом 20-30 лет и 50-60 лет. Примерно 10-15% новых случаев заболевания начинаются у детей младше 10 лет. Средний возраст начала заболевания - 28 лет.
Псориаз, по-видимому, несколько более распространен среди женщин, чем среди мужчин; однако считается, что мужчины более склонны получать воспаление глаз.
Причины псориаза
Псориаз включает гипер-пролиферацию кератиноцитов в эпидермисе, с увеличением скорости оборота эпидермальных клеток. Причина потери контроля над оборотом кератиноцитов неизвестна. Однако экологические, генетические и иммунологические факторы, по-видимому, играют определенную роль.
Внешние причины (триггеры) псориаза
Причины псориаза, помимо стресса, также связаны с различными внешними факторами, включая простуду, травмы, инфекции (например, стрептококк, стафилококк, ВИЧ), алкоголь и лекарства (например, йодиды, аспирин, литий, бета-блокаторы, противомалярийные препараты).
Одно исследование показало повышенную частоту псориаза у пациентов с хроническим гингивитом (воспаление десен). Лечение гингивита привело к улучшению контроля над псориазом, но не повлияло на длительное подавление заболевания, что подчеркивает многофакторные и генетические влияния на это заболевание. (7)
Теплая погода, солнечный свет и беременность могут быть полезны для снижения проявления псориаза, хотя последнее не является универсальным. Психологический стресс (острый и хронический) может усугубить псориаз. Некоторые ученые предполагают, что псориаз является заболеванием, связанным со стрессом, и показывают данные о повышенной концентрации нейромедиаторов в бляшках при псориазе.
Генетические причины псориаза
Пациенты с псориазом имеют явную генетическую предрасположенность к этому заболеванию. Пусковое событие в большинстве случаев может быть неизвестно, но оно, скорее всего, относится к реакции иммунитета на какое-либо событие. Первое поражение псориазом очень часто проявляется после инфекции верхних дыхательных путей.
Исследование Ломхольта, проведенное в 1954 году на Фарерских островах, показало, что 91% больных псориазом имели прямых родственников с псориазом. (8) Более ранние исследования предполагали, что псориаз является аутосомно-доминантным заболеванием, но на самом деле все обстоит иначе. (9) Это предположение опиралось на тот факт, что ген антигена лимфоцитов человека расположен в одном локусе, поэтому его воздействие как доминантное.
Псориаз связан с определенными аллелями лейкоцитарного антигена человека (HLA), самым сильным из которых является человеческий лейкоцитарный антиген Cw6 (HLA-Cw6). В некоторых семьях псориаз является аутосомно-доминантным признаком. HLA-Cw6 в области PSOR1 ассоциировался с псориазом во многих этнических группах и географических регионах. (10)
Однако зоны риска, связанные с субклиническими формами заболевания, варьируются у больных псориазом. Например, позитивность HLA-Cw6 связана с ранним началом и переходом псориаза в семье от родителей к детям. (11) Область гена HLA-Cw6 влияет на ответ на применение лекарства устекинумаб (антитело IL-12 и IL-23) при лечении псориаза. (12)
Причины псориаза опираются и на дополнительные антигены HLA, которые показали связь с псориазом и псориатическими подтипами: HLA-B27, HLA-B13, HLA-B17 и HLA-DR7. (13)
Метаанализ из 55 исследований подтвердил, что делеция генов LCE3C и LCE3B, участвующих в защите кожного барьера, участвует в восприимчивости к псориазу в различных популяциях населения. В частности, обнаружение этих генов увеличивает риски псориаза у европейцев в 1,21 раза, у китайцев в 1,27 раза и у монголов в 2,08 раза. (14)
Ожирение - еще одна причина псориаза. Связано ли это только с весом, генетической предрасположенностью к ожирению или сочетанием этих двух факторов, неизвестно. Наблюдается начало или ухудшение течения псориаза с увеличением веса, а также улучшение псориаза при похудении. (15)
Ген CARD14
В 2012 году ученые выявили мутацию в гене CARD14, которая, по-видимому, играет определенную роль в развитии псориаза. Изменения в этом гене могут привести к дополнительному воспалению, согласно справочнику Genetics Home.
Исследования показывают, что мутации в гене CARD14 могут привести к псориазу, когда также присутствуют специфические экологические триггеры. Было обнаружено, что эти редкие мутации нарушают ауто-ингибированное состояние CARD14, что приводит к связыванию гена BCL10 и активации пути NF-kB. (16)
Мутация гена CARD14, по-видимому, играет определенную роль как в пустулезном псориазе, так и в псориатическом артрите.
Ген STAT3
Ген STAT3 кодирует одного члена семейства белков, называемых signal transducer activator transcription, или просто” STAT " для краткости. Белки STAT активируются другими белками (например, JAK), что заставляет их связываться с ДНК, чтобы включить или выключить определенные гены.
Когда речь заходит конкретно о белке STAT3, его основная роль заключается в контроле экспрессии генов, участвующих в росте, развитии и активации клеток иммунной системы. Этот процесс запускается "молекулами-мессенджерами", называемыми цитокинами. В то время как STAT3 реагирует на множество различных цитокинов, но основные из них участвуют в псориазе: IL-6, IL-17, IL-21, IL-22 и IL-23. (17, 18, 19)
Ученые считают, что псориаз является аутоиммунным состоянием, при котором в коже из-за травм или инфекций активируются клетки, которые передают инфекционные частицы определенным Т-клеткам для выработки цитокинов, таких как интерфероны ИФН-альфа и ИФН-бета, ФНО-альфа, IL-6 и IL-23. Подобный каскад событий в свою очередь вызывает на коже воспаление и сильный рост клеток (формирование бляшек). утолщение. (20, 21, 22)
Из них IL-6 и IL-23 играют ключевую роль в развитии STAT3-ассоциированного псориаза. При активации этими цитокинами STAT3 происходит переход незрелых Т-клеток в состояние Th17 и они продуцируют провоспалительный цитокин IL-17. (24, 25, 26, 27)
Кроме того, активация STAT3 цитокином IL-6 подавляет иммуносупрессивные иммунные клетки Tregs, что еще больше усугубляет воспаление у людей с псориазом. (28, 29) Воспалительный IL-6 также способствует выработке цитокина IL-21, который не только активирует STAT3, но и стимулирует его собственную выработку и усиливает активность IL-23 (увеличивая выработку его рецептора IL-23R). (30)
Кроме того, высокие уровни цитокина IL-21 в коже (возникающие в результате активации STAT3) стимулируют размножение клеток кожи и ассоциируются с ростом тяжести псориаза. (31, 32) В этих клетках кожи активация STAT3 цитокином IL-22 также усиливает воспаление и утолщение кожи. (33, 34)
Наконец, STAT3 также индуцирует выработку белка кожи K17, который, как полагают, вызывает аутоиммунный ответ у людей с псориазом, в ответ на такие цитокины, как IL-17 , IL-22 и интерферон IFN-гамма. (35, 36, 37) Этот белок стабилизировал STAT3 в клеточном исследовании, возможно, усиливая его собственные эффекты. (38)
Играет ли роль случайность в развитии псориаза?
Ученые склонны соглашаться с тем, что наиболее вероятной причиной псориаза является то, что изменения в специфических иммунных генах сочетаются с экологическими триггерами в определенный момент времени.
Случайность может играть второстепенную роль, поскольку человеку, вероятно, требуется очень специфическая комбинация генетических изменений для развития псориаза. Даже в этом случае псориаз не может возникнуть без триггера, такого как инфекция.
Некоторых триггеров можно избежать, но других - нет. Например, люди делают прививки и соблюдают надлежащую гигиену, чтобы снизить риск заражения, но предотвратить все болезни невозможно.
Тем не менее, существует более высокая частота курильщиков среди людей с псориазом, что предполагает, что курение может быть триггером для этой болезни. Курение - это один из факторов, которого люди могут избегать.
Что вызывает обострения (вспышки) псориаза
На основе врачебных наблюдений и статистических данных, собираемых от пациентов, были выделены различные триггеры (стимулы, провокаторы), которые приводят к обострению течения псориаза. Всё, что стимулирует определенную часть иммунной системы, приводит к так называемым вспышкам псориаза, когда заболевание снова или сильнее проявляет себя.
Сегодня считается, что псориаз представляет собой заболевание, зависящее от активности иммунных клеток - Т-хелперов подтипа Th1/Th17. (24) Однако некоторые другие клетки, такие как эндотелиальные клетки, дендритные клетки, моноцитарные клетки, нейтрофилы, кератиноциты и несколько цитокинов, по-видимому, играют на разных стадиях заболевания важную роль в его патогенезе.
Некоторые триггеры вспышек псориаза
Психологический стресс
Точный механизм возникновения или обострения псориаза неизвестен, но мы знаем, что стресс сильно влияет как на гормональную, так и на иммунную системы. (25, 26) Известно, что вспышки заболевания возникают в стрессовых жизненных ситуациях, и в научной литературе активность псориаза связывается со стрессом, вызванным основными жизненными событиями. (28)
Метаболический синдром
Эта взаимосвязь усиливается с увеличением тяжести псориаза, что может говорить о самоусиливающемся эффекте. (27)
Ожирение и лишний вес
Причина псориаза в основе ожирения была прочно установлена в эпидемиологических исследованиях. Ожирение предрасполагает к развитию псориаза, а похудение снижает риск псориаза. (33) Возможно, что это связано с уровнем воспалительных белков, которые увеличиваются при росте жировых клеток (адипоцитов).
Гормональные изменения в организме
Тяжесть псориаза может колебаться или зависеть от каждой гормональной фазы, и эту взаимосвязь можно увидеть, как частота заболеваний достигает пика в период полового созревания, послеродового периода и менопаузы, когда уровень гормонов падает, в то время как симптомы улучшаются во время беременности, когда уровень гормонов повышается. (29)
Недавние исследования показали, что женские гормоны существенно влияют на биологические и иммунные изменения кожи. (30) Показано, что Th2 иммунный ответ, активируемый эстрогенами, приводит к увеличению концентрации интерлейкинов IL-4, IL-5 и IL-10, в то время как андрогены (мужские половы гормоны) увеличивают иммунный Th1-ответ, приводя к увеличению продукции IL-2 и активации CD8+ Т-клеток. Интересно, что эти различия отмечаются в репродуктивные годы, но исчезают после менопаузы. (31)
Диета
Снижение калорийности диеты способствует не только похудению, но и снижению числа и длительности вспышек псориаза. И наоборот, увеличение калорийности питания - способствует воспалению и вспышкам псориаза. Пока нет точного объяснения этого эффекта, который может быть прямо связан с калорийностью питания, так и с уменьшением объема жира при похудении. (32)
Некоторые лекарственные препараты
На основе клинических наблюдений были определены препараты, которые могут быть причиной псориаза и стимулировать вспышки болезни:
- литий
- ингибиторы АПФ (применяются для снижения кровяного давления)
- бета-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол)
- некоторые нестероидные противовоспалительные средства НВПС (ибупрофен, напроксен, индометацин) и аспирин
- препараты для лечения психического расстройства (диазепам, клоназепам)
- лекарства для поддержания сердечного ритма (амиодарон, дигоксин, хинидин)
- противомалярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин)
- антибиотики (тетрациклин)
- лекарственные интерфероны
- лекарства для лечения грибков на ногтях (ламизил)
Инфекции
Любые инфекции стимулирующие иммунитет: стрептококковая инфекция, ВИЧ, респираторные вирусные инфекции (риновирус, парагрипп, грипп В, коронавирусы Hku1/Nl63/0с43, энтеровирус), фарингит, бронхит, тонзиллит. (34)
Погода
Согласно исследованию, опубликованному в 2015 году в Журнале Американской академии дерматологии, большинство людей с псориазом имеют более чистую кожу в летние месяцы, а в зимние месяцы они, как правило, испытывают умеренные или тяжелые симптомы.(35) Национальный Фонд борьбы с псориазом (США) также отмечает улучшение состояния в летние месяцы из-за большей доступности естественного ультрафиолетового света. (36)
Травмы кожи
Псориаз чаще поражает кожу, которую человек повредил при порезе, ударах, укусах насекомых, медицинских уколах (вакцинация), солнечном ожоге, натирании, иглоукалывание, татуировках. Подобная реакция на травму кожи возникает у 25% людей с псориазом.
Связь между повреждениями кожи и вспышками болезни восходит к 1876 году, когда немецкий дерматолог Генрих Кебнер обнаружил, что новые повреждения у людей с псориазом часто возникают на местах предыдущих повреждений кожи. Они обычно характеризовались четкими линиями, которые следовали за шрамами от порезов и царапин или хирургических разрезов. Именно это наблюдение дало начало тому, что ученые теперь называют "феноменом Кебнера". (37)
Алкоголь
Небольшое число исследований смогло показать связь между алкоголем и вспышками псориаза. В этих, в основном ретроспективных, исследованиях была отмечена положительная корреляция между потреблением алкоголя и степенью псориаза у женщин в целом. (38)
Молекулярные цели лечения псориаза
При псориазе в кератиноцитах (основные клетки эпидермиса кожи) нарушается дифференцировка и активация, увеличивается пул пролиферирующих кератиноцитов, что сопровождается усиленной продукцией провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и антимикробных пептидов.
Эти изменения в псориатических кератиноцитах вызваны измененной экспрессией генов, связанных с эпидермальной дифференцировкой, а также активацией сигнальных путей, включающих сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (ген STAT3), интерферон I-го типа (IFN) и митоген-активированную протеинкиназу (MAPK).
Количество иммунных Т-клеток, а также миелоидных и плазмоцитоидных дендритных клеток (ДК) заметно увеличивается при псориатических поражениях. Миелоидные ДК продуцируют интерлейкин IL-23 / IL-12, фактор некроза опухоли ФНО-альфа и синтазу оксида азота (iNOS), которые являются важнейшими цитокинами в патогенезе псориаза. (40)
Интерлейкин IL-23 стимулирует секрецию IL-22 иммунными Т-хелперными клетками 17 (Th17), а IL-22 индуцирует эпидермальную гиперплазию. Перекрестные помехи между кератиноцитами и лейкоцитами через их провоспалительные цитокины создают порочный круг хронического воспаления кожи, наблюдаемого при псориазе. (41)
Это говорит о том, что оптимальное лечение псориаза должно быть направлено на патогенные пути как в лейкоцитах, так и в кератиноцитах.
Перечень перспективных целей для лечения псориаза:
- Ген CARD14
- Ген STAT3
- Сигнальный путь NF-kB
- Сигнальный муть MAPK2
- Интерлейкин IL-23
- Интерлейкин IL-22
- Интерлейкин IL-21
- Интерлейкин IL-12
- Интерлейкин IL-6
- Интерлейкин IL-17
- Фактор некроза опухоли ФНО-альфа
- Интерферон-гамма IFNy
- Иммунные клетки Th17
- Индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS)
- Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS)
- Киназа JAK 1/2/3
В перечне "жирным" шрифтом выделены наиболее перспективные молекулярные цели для лечения псориаза.
