Лептин: опасность высокого уровня

Лептин начинает интересовать большинство людей, когда у них определят хроническое воспаление или аутоиммунное заболевание. Что же это такое лептин и как он влияет на здоровье? В статье много полезной информации о лептине.

Статья основана на выводах 75 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

• Centre National de la Recherche Scientifique, Lille, France
• Кафедра нейрохирургии и физиологии Калифорнийского университета при Медицинской школе Лос-Анджелеса, США
• Кафедра внутренней медицины и молекулярной и интегративной физиологии Мичиганского университета, США

Обратите внимание, что буквы в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.

Что такое лептин?

Лептин вырабатывается в основном жировыми клетками организма. Ученые называют его "гормоном насыщения", который способен влиять на уменьшение веса тела. Его еще часто называют "гормоном ожирения". И, наконец, его называют "гормоном голода".

Первоначальные исследования раздували предполагаемые эффекты лептина для похудения, но дальнейшие исследования показали, что лептин - это не та таблетка для похудения, которую все искали. Не существует клинических исследований, которые подтверждали бы анти-жировые эффекты лептина. (1)

На самом деле уровень лептина увеличивается экспоненциально, а не линейно, с ростом массы жира в организме. Это означает, что увеличение массы тела может привести к сильному повышению уровня лептина. Жировые клетки выделяют более 50 различных гормонов и сигнальных молекул. (2)

Функции лептина

Первоначально было известно, что лептин секретируется жировой тканью и циркулирует на уровнях, прямо пропорциональных общему количеству жира в организме. (3)

Однако в настоящее время он считается многофункциональным гормоном, который вырабатывается различными тканями и органами, включая плаценту (4), почки (5), слюнные железы (6) и желудок. (7)

Некоторые люди думают, что лептин является одним из 4-х важных гормонов, которые определяют вес. Однако ни одно исследование не поддерживает такой упрощенный подход, поскольку многие гормоны и факторы участвуют в управлении весом тела.

Лептин синтезируется в жировой ткани, а рецепторы к нему находятся в наиболее высоких концентрациях в гипоталамусе и гиппокампе головного мозга. (8)

Последние теории предполагают, что чем больше жира есть в нашем теле, тем больше лептина мы производим. Некоторые ученые утверждают, что лептин выделяется в кровь и попадает в мозг, где посылает сигнал насыщения в гипоталамус. Там он сообщает мозгу, что у нас накоплено достаточно жира, что нам не нужно есть и что мы можем сжигать калории с нормальной скоростью. Однако это все еще считается гипотезой и не нашло клинических подтверждений. (9, 10)

В некоторых исследованиях длительно повышенный уровень лептина был связан с ожирением, перееданием и воспалительными заболеваниями, включая гипертонию, метаболический синдром и болезни сердца. (11) Однако причинно-следственная связь не была установлена.

Согласно другим теориям, устойчивость к лептину может способствовать затвердению артерий и развитию атеросклероза. Эти теории до сих пор противоречивы. (11)

Нормальный уровень лептина

Уровень лептина можно измерить с помощью анализа крови. Результаты обычно приводятся в виде единицы измерения - нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Нормальные уровни лептина находятся в диапазоне 4,7 - 23,7 нг/мл, хотя они могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Эти значения также могут зависеть от возраста человека, пола и времени суток, когда сдавался анализ.

• Время суток: уровень лептина ночью может быть выше, чем днем. (12)
• Пол: у женщин уровень лептина выше, чем у мужчин. (13)

Исследования показывают, что уровень циркулирующего в крови лептина прямо пропорционален количеству жира в организме, и что он может изменяться в зависимости от приема пищи. (14, 15, 16)

Анализ на лептин обычно заказывают для людей с избыточным весом/ожирением, особенно если у них есть семейный анамнез ожирения. Он также может быть полезен для тучного человека, у которого есть симптомы частого, постоянного голода.

Иногда анализ на уровень лептина сдают вместе с другими тестами, такими как - общее здоровье щитовидной железы, количество глюкозы, холестерин и инсулин. Этот перечень анализов может помочь определить состояние здоровья человека с избыточным весом/ожирением и выявить причины, которые могут способствовать или ухудшать здоровье у таких людей.

Как действует лептин

В этом разделе мы углубимся в науку о лептине. Исследования гормона лептина все еще находятся на ранней стадии, и ни одно из результатов, перечисленных ниже, не связано с применением лептина в виде препаратов. Научные выводы, приведенные ниже, сосредоточены на потенциальной роли лептина, выделяемого естественным путем, в организме человека.

Если вас беспокоит уровень лептина или повышенный вес, обратитесь к врачу.

Потребление пищи и энергии

Когда люди теряют вес (худеют), уровень лептина, как правило, падает, система переваривания активируется, и потребление пищи обычно увеличивается. (17)

Согласно одной из гипотез, это может быть связано с тем, что похудение имитирует состояние умеренного голода, и организм пытается бороться с ним, стимулируя тягу к еде. То же самое происходит и в процессе длительного или периодического голодания. (18)

С другой стороны, чем больше у человека жировых клеток и чем больше он набирает веса, тем выше вероятность повышения уровня лептина. Только у 5-10% людей с ожирением диагностируется недостаток лептина. (16)

Ученые говорят, что организм обычно интерпретирует повышение количества жировых клеток как состояние изобилия, но в это время развивается резистентность к лептину и его сигналы уже не действуют на головной мозг. Организм продолжает требовать энергию из пищи сверх меры.(17)

Чтобы подкрепить эту теорию, некоторые ученые считают, что ожирение также может увеличивать реакцию борьбы или бегства (с выработкой гормона кортизола), поскольку тело пытается выйти из опасной длительной фазы "переедания и отдыха". Ученые говорят, что высокие уровни лептина предназначены для облегчения потери веса в таких случаях. Тем не менее, эти теории остаются клинически недоказанными.

Управление весом тела

Напомним, что лептин - это один из 4-х гормонов, определяющих вес. Он производится в жировой ткани, в то время как рецепторы к нему в большем числе расположены в двух важных областях мозга (гипоталамус и гиппокамп). (6)

Лептин действует как сигнал для мозга, чтобы подавить желание потребления пищи и обеспечить хранение избыточных калорий (в жировых клетках).

В то же время он защищает нежировую ткань от перегрузки жиром. Повышенный уровень лептина связан с увеличением жировой массы тела, увеличением размеров отдельных жировых клеток, перееданием и состоянием сильного голода. У грызунов он увеличивает расход энергии за счет использования бурого жира для получения энергии. (7)

Чем больше жира, тем больше лептина вырабатывается. Эта петля обратной связи при нормальном функционировании удерживает массу тела в гомеостазе: употребление большего количества пищи увеличивает жировые отложения, что приводит к росту выработку лептина, что снижает аппетит и увеличивает расход энергии. (8)

Считается, что первичное действие лептина происходит в дугообразном ядре гипоталамуса. Ученые изучали, как он подавляет желание есть пищу и увеличивает расход энергии у животных, по крайней мере частично, активируя нейроны POMC и CART и подавляя нейропептиды NPY и AgRP. (19)

У животных лептин увеличивает BDNF (нейротрофический фактор мозга или нейротропный фактор мозга) в гипоталамусе. Некоторые исследователи полагают, что BDNF может опосредовать влияние лептина на потребление пищи и энергетический гомеостаз. Потенциальная синергия лептина с GLP-1 (глюканоподобный пептид-1), CCK (нейропептид холецистокинин) и амилином (пептидный гормон, который вырабатывается β-клетками панкреатических островков Лангерганса) в снижении потребления пищи является областью исследований. (8, 20)

Другие выводы клеточных исследований, которые изучали влияние лептина на организм человека:

• Увеличение тиреотропин-рилизинг гормона (ТТГ, TRH) - через STAT3 и MSH/MC4R (21), MSH (22) и CRH. (23)
• Высвобождение гормона роста (24)
• Ингибирование AMPK, датчика энергии, который активируется снижением АТФ.
• Изменение mTOR в гипоталамусе, что может повлиять на аппетит. (25)
• Дофамин в вентральном тегментуме (лат. tegmentum, область мозга, потенциально вовлеченная в формирование познания, мотивации, оргазма, наркомании, сильных  эмоций, связанных с любовью), который может влиять на то, насколько полезной считается пища человеком. (26)
• Артериальное давление (27)
• MSH (меланоцитстимулирующие гормоны, через связывание с MC3R/MC4R), которые способны активировать нервную систему в почках (MC4R) и влиять на кровяное давление (MC3R). (27)
• Ингибирование нейропептидов NPY и AgRP. (27)

Ни один из этих механизмов не был исследован на людях.

Лептин и иммунная система

Ученые изучают лептин в исследованиях на клетках, чтобы увидеть, увеличивается ли он при инфекционных и воспалительных стимулах, таких как липосахариды от бактерий, скипидар и цитокины. Они также хотят знать, как он влияет на окислительный стресс в макрофагах и моноцитах, и может ли лептин привлекать иммунные клетки в области воспаления. (28, 29, 30, 31)

Рецептор лептина обнаружен в В- и Т-лимфоцитах, в нейтрофилах и моноцитах, что позволяет предположить, что он играет определенную роль в активации иммунитета и воспаления. (32) В этом контексте лептин может быть одним из медиаторов, ответственных за невысокое общее воспаление, которое может присутствовать при хронических патологиях, связанных с метаболическим синдромом или атеросклерозом, которые связаны с ожирением, особенно центральным ожирением. Поэтому лептин может рассматриваться в качестве терапевтической мишени в некоторых болезнях, таких как аутоиммунные заболевания, для контроля избытка иммунного ответа.

Как лептин взаимодействует с другими гормонами

Текущие и будущие исследования направлены на то, чтобы определить, оказывает ли лептин следующие эффекты:

• Увеличение высвобождения гормона роста (24)
• Увеличение кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) в PVN (33), но уменьшает стресс-индуцированный АКТГ и кортизол у мышей. (34)
• Стимулирование высвобождения тиреоидных гормонов - ТТГ, Т4. (35, 36) Лептин способен предотвратить снижение уровня Т3 во время голодания. (37)
• Увеличение IGF-1, предотвращение снижения уровня IGF-1 во время голода. (37)
• Увеличение эстрогена
• Снижение грелина (38, 39)
• Повышение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (40, 41, 42)
• Ингибирование прогестерона в клетках плаценты. (41)

Ограниченные исследования показали, что более высокий уровень лептина связан с более низким уровнем тестостерона у мужчин, даже при нормальном весе тела или ИМТ. С другой стороны, было показано в исследованиях, что дополнительное получение лептина предотвращало уменьшение тестостерона от голодания у мужчин (путем увеличения ЛГ). Поэтому взаимодействие между лептином и тестостероном до сих пор не выяснено. (44, 37)

Уровень лептина повышен

Высокий уровень лептина может формироваться такими факторами:

• Переедание (9, 10)
• Эмоциональный стресс (11)
• Воспаление (9, 12)
• Ожирение (10)
• Беременность (13)
• Преэклампсия (13)
• Гестационный диабет (13)
• Апноэ сна (14)

Если вы считаете, что у вас нарушена система выработки лептина, поговорите с вашим врачом о своих проблемах со здоровьем, которые могут быть связаны с лептином.

Негативные последствия повышенного лептина

Воспаление

Лептин является маркером воспаления, так как он реагирует на воспалительные цитокины из жировых тканей. Аутоиммунные заболевания связаны с повышенной секрецией лептина. (15) Как по структуре, так и по функциям лептин напоминает цитокин IL-6.

Лептин увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов ФНО-альфа, IL-2, IL-6 и IL-12. (16)

Он также повышает количество С-реактивного белка (СРБ) в крови. (17)

Лептин провоцирует высвобождение провоспалительных цитокинов из многих типов клеток, включая микроглии в головном мозге. (18), и является медиатором цитокин-индуцированных болезней, например, заболеваний щитовидной железы. (19)

Многочисленные исследования показали повышенный уровень лептина при хронических воспалительных состояниях. (20) Он также стимулирует рост количества как красных, так и белых кровяных телец. (15)

Высокие показатели лептина связаны с более высоким содержанием лейкоцитов как у мужчин, так и у женщин. (21)

Усталость

Считается, что лептин вызывает усталость при воспалении. (22) Его значения выше у женщин даже при снижении веса, и у женщин чаще диагностируется синдром хронической усталости. (23)

Считается, что это отчасти связано с тем, что тестостерон подавляет лептин у мужчин. (24)

Повышение уровня лептина было связано с более значимыми проявлениями утомляемости у людей с хронической усталостью. Некоторые ученые полагают, что он играет причинную роль в такой усталости; однако хроническая усталость является спорным и плохо изученным состоянием, и этот вывод отнюдь не является единодушным. (25)

Уровень лептина в крови также связан с выраженностью усталости у пациентов с хроническим гепатитом С и синдромом раздраженного кишечника. (22)

У людей с диагнозом хронической усталости лептин растет в большей степени в ответ на повышение гормона кортизола. (26)

Th-1 иммунный ответ

Лептин активирует путь JAK2-STAT3 (27) и стимулирует Th1-реакцию иммунитета. (15) Активируя STAT3, он также стимулирует воспалительный Th17-ответ. (28) Лептин также изменял дендритные клетки человека, направляя их к доминированию Th1. (29)

Было также установлено, что лептин необходим для Th1-зависимых воспалительных процессов, действуя как критический регулятор CD4-Т-клеток. (30)

Эффект лептина, поляризующего иммунные Т-клетки в направлении Th1-ответа, по-видимому, опосредуется стимуляцией выделения IL-2, IL-12 и IFN-гамма (всех Th1-цитокинов) и ингибированием продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-4. (31, 32)

Доминирование Th1-иммунного ответа было связано с избытком лептина в этом исследовании у пациентов, находящихся на диализе. (33). Если у вас доминирует другой Th2-иммунный ответ, это не значит, что лептин не вызывает проблем. Это просто означает, что он вызывает различные проблемы.

Тучные клетки

Тучные клетки в коже человека, легких, кишечнике и мочеполовом тракте содержат лептин и рецепторы к лептину, предполагая, что лептин связывается с тучными клетками. (34)

Похоже, что лептин заставляет тучные клетки быть более воспалительными. (35)

У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалась положительная корреляция между уровнем лептина и количеством тучных клеток в жировой ткани, что позволяет предположить, что лептин может стимулировать тучные клетки. (36])

Лептин связан с активацией тучных клеток (вероятно, усиливает её) у детей с астмой, которые занимались спортом. (37)

Он подавляет аппетит, в частности, за счет увеличения высвобождения гистамина и активации гистаминовых Н1-рецепторов в гипоталамусе. (38, 39)

Регуляторные иммунные Т-клетки

Лептин препятствует производству регуляторных иммунных Treg-клеток. Treg-клетки являются важной частью иммунной системы, создавая толерантность к веществам, которые, в противном случае, вызвали бы воспалительный иммунный ответ. (15)

Гипоталамо-гипофизо-надпочечная ось (HPA)

Лептин усиливает стрессовую реакцию организма и активность симпатической нервной системы (борьба или бегство). (40) Это активирует ось HPA и снижает вариабельность сердечного ритма (изменение интервала между началами двух соседних сердечных циклов). (41)

Рак

Лептин способствует росту и распространению рака. Это одна из причин, почему ожирение считается фактором риска развития рака. (42) Он усиливает ангиогенез за счет повышения уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Болезни сердца

Рецепторы лептина находятся в клетках сердца. (43). Ученые связывают высокий уровень лептина с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. (43)

У людей с ожирением показатели лептина является наиболее значимым критерием более высокого уровня фибриногена, фактора свертывания крови, который считается одним из наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. (44)

Кроме того, повышенный лептин также связан с высоким кровяным давлением (45), хотя это может быть из-за резистентности к лептину, поскольку получение крысами дополнительного лептина - снижает кровяное давление. (46)

Лептин увеличивает выработку эндотелина-1 (ET-1), который является мощным сосудосуживающим веществом. (45) Сужая кровеносные сосуды через эндотелин-1, лептин может увеличивать риски развития сердечно-сосудистых заболеваний. (45)

Чувствительность к боли

Более высокий уровень лептина в организме может привести к повышению болевой чувствительности организма. Это происходит из-за его способности вызывать воспаление, которое играет определенную роль в формировании боли. (47)

В исследовании с участием 3-х пациентов с фибромиалгией они сообщали о более высоком уровне боли в те дни, когда у них было повышено содержание лептина в крови. Когортное исследование с участием 5.600 женщин в постменопаузе показало аналогичные результаты. (47)

Лептин может усиливать боль, активируя воспалительные цитокины - IL-1b, IL-6, IL-18, или блокируя сигнальные пути, влияющие на чувствительность боли. (47)

Всасывание питательных веществ

Лептин выделяется клетками желудка и попадает в тонкий кишечник. Он усиливает поглощение бутирата (48), ускоряет кишечный транспорт фруктозы (49) и олигопептидов. (50)

С другой стороны лептин уменьшает поглощение глюкозы (51) и галактозы. (52) Он также подавляет всасывание пролина, бета-аланина и глютамина. (53) Блокируя всасывание глюкозы и аминокислот, он, тем самым, помогает похудению.

Однако блокирование поглощения глюкозы увеличивает риски возникновения синдрома недоедания.

Резистентность (устойчивость) к лептину

Многие исследователи утверждают, что длительно высокий уровень лептина может привести к развитию резистентности к лептину, так же как длительно высокий уровень инсулина может привести к резистентности к инсулину.

Недавнее исследование показало, что резистентность к лептину в мышцах полных людей приводит к увеличению поглощения жиров (внутри мышц) и снижению окисления жирных кислот, по сравнению с худыми, чувствительными к лептину людьми. (22)

Поскольку мышечная ткань является основным местом окисления жирных кислот в организме, а лептин (наряду с адреналином) является одним из основных триггеров окисления жирных кислот в скелетных мышцах, можно с уверенностью сказать, что устойчивость к лептину создает сильнейшую блокировку в процессе сжигания жира.

Симптомами резистентности к лептину могут быть:

• Увеличение веса и трудности похудения
• Желание перекусить вскоре после еды, особенно в вечернее время (54)

Факторы, влияющие на уровень лептина

Лептин повышается после еды, больше за счет углеводов, чем за счет жиров, как у полных, так и у здоровых людей. (55, 56)

При психологическом стрессе организм усиленно выделяет лептин, а высокие значения лептина связаны с повышенным потреблением пищи. (57) Формируется синдром "заедания" психологического стресса.

Диета

Переедание во время приема пищи способствует увеличению выработки лептина. Напротив, употребление меньших порций пищи и более высокой доли белка, или продуктов с низким гликемическим индексом может привести к снижению уровня лептина. (12, 58)

Диета с низким содержанием углеводов и жиров может уменьшить высвобождение лептина жировыми клетками. (59)

Противовоспалительные продукты питания, такие как жирная рыба, оливковое масло, орехи, фрукты и овощи, также могут снижать выработку лептина. (60)

Некоторые правила питания для снижения лептина:

• На завтрак желательно съесть 20-30 граммов белка
• Лучше ограничиться временем приема пищи до 18.00. Как минимум за 3 часа до сна нужно перестать есть.
• Сократите количество приемов пищи в 2-3 раза с отсутствием между ними перекусов.
• Уменьшить количество углеводов в питании. Перейти только на продукты с низким гликемическим индексом.
• Сократите порции при приеме пищи. Не наедайтесь досыта.

Голодание

Кратковременное голодание (24-72 часа) снижает уровень лептина. (61)

Периодическое голодание считается самой безопасной и доступной формой голодания. Поговорите со своим врачом, прежде чем вносить существенные изменения в свой рацион питания. У вас могут быть противопоказания к голоданию. (61)

Психологический стресс

Эмоциональный стресс, гормон стресса кортизол и противовоспалительные стероидные препараты (кортикостероиды) повышают уровень лептина. Снижение стресса помогает снижать уровни лептина. (11, 62)

Физическая активность

Любые физические упражнения снижают выработку лептина. (63, 64)

Токсины и воспаление

Эндотоксины (бактериальные токсины, нарушения в расщеплении и переваривании пищи, ухудшение детоксикации в печени) как у грызунов, так и у человека приводят к повышению лептина. (65, 66)

Что может способствовать росту эндотоксинов:

• Ухудшение пищеварения из-за болезни или старения
• Снижение физической активности, гиподинамия
• Переедание при приеме пищи
• Нарушение микрофлоры кишечника
• Частый прием пищи, до переваривания предыдущего приема
• Еда на ночь
• Продукты питания, ухудшающие переваривание: сырая, пережаренная.

Воспалительные цитокины, такие как ФНО-альфа или IL-1, повышают уровень лептина. (67, 68)

Смесь интерферона-гамма и липосахаридов бактерий в культурах жировых клеток повышала уровень лептина. (69)

Эстроген

Эстроген увеличивает уровень лептина. Это обычно плохое событие, особенно у мужчин. Известно, что избыток эстрогенов связан с устойчивостью к лептину. (70)

Апноэ сна

Апноэ сна связано с повышением лептина у полных людей. В одном исследовании показатель лептина вернулся к норме после лечения апноэ. (14)

Холодные температуры

Воздействие холодных температур (холодная погода, закаливание, купание в холодной воде) снижает уровень лептина. (12, 71)

Другие факторы

Все перечисленные ниже исследования показали снижение уровня лептина. Однако они не представляют собой адекватных стратегий уменьшения этого гормона с одновременным улучшением здоровья.

• Адреналин, норадреналин и дофамин (катехоламины) (68)
• Гормоны щитовидной железы (Т3/Т4) (68)
• Тестостерон (70) и андрогены (68)
• Циклический аденозинмонофосфат (АМФ). (68) Его можно увеличить, принимая форсколин (дитерпен, производимый растением Coleus forskohlii).
• Оксид азота в культурах жировых клеток. (69)
• Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR-альфа и PPAR-гамма) (72)