Как хроническая болезнь почек приводит к сердечной недостаточности (белок RBP4)

Автор:

Князев Павел Сергеевич

07.06.2021

2220

Хроническая болезнь почек влияет на функции других органов, что вызывает такие осложнения, как сердечно-сосудистые заболевания и расстройства черепно-мозгового нерва. В этой статье рассматривается связь между заболеванием почек и развитием сердечной недостаточности.

Статья основана на выводах 53 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед применением тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Содержание

1 Хроническая болезнь почек и осложнения
2 Связь здоровья сердца с циркадными ритмами
3 Как хроническая болезнь почек приводит к сердечной недостаточности
4 Белок RBP4
5 Что может влиять на активность белка RBP4

Хроническая болезнь почек и осложнения

Сердечная недостаточность является ведущим сердечно-сосудистым осложнением у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и её распространенность увеличивается при снижении функции почек. У таких пациентов риск сердечно-сосудистой смертности увеличивается в 10-100 раз по сравнению с пациентами без ХБП. (1, 2)

Кроме того, более 40% пациентов с хронической сердечной недостаточностью также имеют ХБП, и эта распространенность напрямую коррелирует с тяжестью течения болезни почек. (3)

Эти клинические наблюдения свидетельствуют о значительной патофизиологической связи между сердцем и почками. (4) Во время прогрессирования ХБП артериальная гипертензия часто вызывается увеличением объема жидкости и активацией ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. (5, 6) Хотя гипертония, вызванная ХБП, тесно связана с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, некоторые гуморальные и клеточные иммунные реакции также участвуют в сердечно-сосудистых осложнениях во время хронической болезни почек.

Хроническая болезнь почек — Патофизиологические пути взаимодействия сердечной недостаточности и почечной дисфункции и эффект доказательного лечения. (источник)

Связь здоровья сердца с циркадными ритмами

У млекопитающих поведение, физиология и метаболизм подчинены хорошо контролируемому суточному ритму, генерируемому внутренним автономным молекулярным осциллятором, называемым циркадными часами (циркадными ритмами). (7) Поскольку было высказано предположение , что экспрессия до 10% генов находится под контролем циркадных часов, нарушения в системе циркадных часов приводят к возникновению многочисленных заболеваний. (8)

Действительно, несколько эпидемиологических анализов и исследований на лабораторных животных выявили связь между циркадными ритмами и сердечно-сосудистой функцией. Следовательно, нарушение циркадных часов может лежать в основе измененного сердечно-сосудистого гомеостаза. (9, 10)

Ген CLOCK и здоровье сердца — Многие сердечно-сосудистые функции, такие как эндотелиальная функция, образование тромбов, кровяное давление и частота сердечных сокращений, в настоящее время, как известно, регулируются циркадными часами. (источник)

Как хроническая болезнь почек приводит к сердечной недостаточности

В новом исследовании, которое может помочь в разработке терапевтических препаратов для уменьшения подобных осложнений на сердце, ученые Университета Кюсю (Япония) обнаружили лежащий в основе молекулярный путь, который может объяснить, как хроническая болезнь почек вызывает сердечную недостаточность.

Изучая мышей, ученые обнаружили, что ключевым фактором является дисфункция типа белых кровяных телец, называемых моноцитами. Дисфункция вызвана повышенным уровнем витамина А и его связывающего белка – распространенным симптомом хронической болезни почек, нарушающим хорошо известный генетический путь: циркадные часы.

“Мы обнаружили, что у мышей с мутированным часовым геном CLOCK, одним из основных регуляторов циркадных часов, уменьшаются симптомы сердечных проблем, связанных с хронической болезнью почек, несмотря на высокое кровяное давление“, – объясняет Юя Йошида, один из авторов этого исследования, опубликованного в журнале Nature Communications.

Чтобы найти основную причину этого защитного эффекта, команда ученых искала аномалии в генах, которые связывают часы и дисфункцию почек. “Наше исследование привело нас к тому, что белок, называемый “G-белковый рецептор 68”, или GPR68, продуцируемый в моноцитах, играл ключевую роль. Известно, что GPR68 увеличивает выработку белков, вызывающих воспаление, и, что более важно, он регулируется часовым геном CLOCK“, – утверждает Наоя Мацунага, другой автор исследования.

Одним из признаков нарушения функции почек является повышенный уровень витамина А и его связывающего белка RBP4, двух молекул, которые обычно тщательно контролируются в организме. Исследователи обнаружили, что это повышение нарушает нормальную активность гена CLOCK (циркадных часов) в моноцитах, которые, в свою очередь, экспрессируют GPR68.

Эти высоко экспрессирующие GPR68 моноциты затем инфильтрируют сердце и вызывают воспаление и фиброз. Это объясняет, почему мыши с дефектными генами CLOCK имеют менее серьезные проблемы с сердцем, вызванные ХБП: у них нет варианта гена CLOCK, продуцирующего GPR68.

Воспалительные цитокины и факторы, связанные с фиброзом, лежат в основе сердечной недостаточности, вызванной хронической болезни почек. (11, 12) Уровень мРНК воспалительных цитокинов интерлейкина-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), а также связанные с фиброзом факторы α-гладкомышечный актин (aSma) и про-альфа-цепь коллагена I типа (Col1a2) всегда увеличен.

Инфильтрация иммунных клеток, особенно моноцитов, в сердце также является одной из ведущих причин сердечной гипертрофии и фиброза при сердечной нагрузке. Моноцитарные макрофаги управляют воспалительной реакцией, высвобождая цитокины, а также активируют миофибробласты и иммунные клетки. (13, 14)

Кроме того, хроническая болезнь почек часто характеризуется высоким кровяным давлением, повышенными сывороточными уровнями ангиотензина II, альдостерона, ретинола и RBP4.

Хроническая болезнь почек и сердечная недостаточность — Сывороточные уровни ретинола и RBP4 были повышены при хронической почечной недостаточности. Связанное с ретинолом RBP4 активирует сигнализацию JAK2/STAT5 в циркулирующих моноцитах через STRA6 и индуцирует экспрессию GPR68 через активацию CLOCK/ARNTL. Моноциты с высокой экспрессией GPR68 инфильтрируют в сердце потенциал для производства воспалительных цитокинов, а их инфильтрация в сердце усиливает воспаление и фиброз. (источник)

Белок RBP4

RBP4 (или ретинол-связывающий белок 4) – является транспортным белком для ретинола. Он синтезируется в печени и циркулирует в кровотоке, связываясь с ретинолом в комплексе с транстиретином. (15)

RBP4 был описан как адипокин, который способствует развитию резистентности к инсулину и диабету. Помимо печени, RBP4 также секретируется адипоцитами жировой ткани и действует как сигнал окружающим клеткам, когда происходит снижение концентрации глюкозы в плазме. (16) Ученые подозревают, что повышенный уровень RBP4 привлекает макрофаги к жировой ткани, вызывает местное воспаление и приводит к резистентности к инсулину и ожирению. (17, 18)

Заболевания, связанные с белком RBP4

Некроз
Рак молочной железы
Ожирение
Рак желудка
Синдром поликистозных яичников
Атеросклероз
Сердечно-сосудистые заболевания

Что может влиять на активность белка RBP4

Снижают активность RBP4

Исследования с участием человека

Вальпроевая кислота (R)
Бета-каротин (R)
Кверцетин (R)
Ресвератрол (R)

Исследования на грызунах

Берберин (R)
Корица (R)
Пальмовое масло (R)
Парацетамол (R)
Холин (R)
Метилфолат (R)
Метионин (R)
Метформин (R)
Витамин D (R)

Увеличивают активность RBP4

Исследования с участием человека

Витамин А (R)
Бисфенол А (R)
Бензопирен (R)
Генистеин (R)
Дексаметазон (Р, Р)

Образ жизни для уменьшения уровня RBP4

Питание и образом жизни являются одними из основных подходов к управлению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Стандартные диетические схемы, такие как диетический подход к прекращению артериальной гипертензии (DASH) или средиземноморская диета (MeD), а также новые растительные диеты рекомендуются для снижения риска ССЗ. (11)

—-

Соблюдение диеты DASH независимо ассоциировалось с более низким уровнем RBP4 в сыворотке крови среди лиц среднего и пожилого возраста. (104) Кроме того, более четкое соблюдение Средиземноморской диеты приводило к более низким уровням RBP4, независимо от потери веса или ограничения калорийности. (105)

—–

С другой стороны, высококачественная растительная диета была связана с более низким уровнем некоторых адипокинов в плазме, но не с уровнем RBP4 и маркерами воспаления. (106)

—–

Было высказано предположение, что потребление белка является более важным, чем потребление калорий для уровней RBP4. (109) Фактически, ограничение калорийности питания с более высоким потреблением белка было связано с 30%-ным снижением уровня RBP4 (на 35% при 20% потребления белка). (110)

—–

В другом исследовании уровень белка RBP4 в сыворотке крови снижался больше в ходе гипокалорийной углеводной диеты, чем во время гипокалорийной низкожировой диеты. (111) Однако в обеих диетах изменения RBP4 были связаны с изменением размера частиц ЛПНП-холестерина, что является существенным в атеросклеротическом процессе и связано с ИМТ (индексом массы тела).

—-

По другим данным, уровень RBP4 был положительно связан с потреблением витамина А среди пациентов с ожирением. (112) Этот результат может быть объяснен тем, что более высокое потребление витамина А потребует более высоких уровней RBP4 для транспортировки, хранения и метаболизации.

—–

Другое исследование показало, что RBP4 является одним из стимулов развития атеросклероза при диабете (животная модель), и его уровень снижается после приема витамина D. (113)

—–

Добавление Омега-3 снижало уровень RBP4 среди подростков с ожирением, однако эффект не был статистически значимым по сравнению с вмешательством только в образ жизни. (114)

—–

Было показано, что потребление селена, антиоксидантного минерала, очень точно и пропорционально увеличивает уровень RBP4. (115)

—-

Тем не менее, данные о потере веса (похудении) и его влиянии на изменение уровня RBP4 противоречивы, и этот аспект следует исследовать в дальнейшем. (70) Однако важно иметь в виду, что потеря веса не должна влиять на выработку RBP4 в печени, хотя это может повлиять на выработку RBP4 в жировой ткани.

—-

Особенности образа жизни, такие как курение или физическая активность, были также связаны с уровнем RBP4 в плазме крови: курение увеличивало, а физическая нагрузка – снижала уровни RBP4. (115, 116)