Люди рождаются с десятками тысяч гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые в обеспечивают пожизненное производство крови и иммунных клеток, защищающих нас от инфекций. Но, как оказалось, длительное воспаление (аутоиммунные заболевания или хронические инфекции) приводит к мутациям в гене DNMT3a, что способствует изменению здоровой иммунной реакции.
Авторы:
Кафедра педиатрии, секция инфекционных заболеваний, медицинский колледж Бейлора, США
Исследование: https://www.sciencedirect.com
Обратите внимание, что цифры в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.
Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед использованием тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.
Что такое ген DNMT3а?
Ген DNMT3a содержит инструкции по созданию фермента, называемого ДНК-метилтрансферазой 3 Альфа. Этот фермент участвует в метилировании ДНК, которое представляет собой добавление метильных групп, состоящих из одного атома углерода и трех атомов водорода, к молекулам ДНК. В частности, фермент помогает добавлять метильные группы к строительным блокам ДНК (нуклеотидам), называемым цитозинами.
Фермент DNMT3a также функционирует в ранних клетках, которые могут дать начало более зрелым типам клеток. В ранних клетках крови, называемых гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК), паттерны метилирования, установленные ДНК-метилтрансферазой 3 Альфа, способствуют дифференцировке в различные типы клеток крови.
В то время как метилирование ДНК изменяет информацию, передаваемую родителем потомству, оно обеспечивает ключевые эпигенетические модификации, необходимые для таких процессов, как клеточная дифференцировка и эмбриональное развитие, транскрипционная регуляция, образование гетерохроматина, х-инактивация, импринтинг и стабильность генома. (1)
Клинические значения DNMT3a
В экспериментах с мышами этот ген показал, что снижение экспрессии DNMT3a у стареющих животных вызывает уменьшение долговременной памяти. (2)
Этот ген часто мутирует при раке, являясь одним из 127 часто мутирующих генов, идентифицированных в проекте Cancer Genome Atlas. Мутации DNMT3a чаще всего наблюдались при остром миелоидном лейкозе, где они встречались чуть более чем в 25% случаев. (3)
Клональный гемопоэз, обусловленный мутациями DNMT3a, связан с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний и плохим прогнозом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стенозом аорты. Циркулирующие моноциты и иммунные Т–клетки пациентов с сердечной недостаточностью, несущие клональные мутации в гене DNMT3a, проявляют сильные воспаленные реакции, которые могут способствовать обострению этого заболевания. (4)
Как воспаление и старение ухудшают иммунитет
Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) могут либо дублироваться для получения большего количества потомства стволовых клеток, либо дифференцироваться для получения различных линий иммунных клеток. Это чрезвычайно важная система, которая гарантирует, что организм достигнет тонкого баланса между наличием достаточного количества иммунных клеток для борьбы с патогенами и сохранением достаточного количества ГСК для поддержания будущей выработки крови.
С возрастом ГСК-клетки накапливают мутации, которые приводят к появлению генетически различных субпопуляций. Известно, что это распространенное явление, известное как клональный гемопоэз (СН), начинается в начале 50-летнего возраста у человека и часто связано с потерей полезных функций в гене DNMT3a. Клональный гемопоэз связан со значительно более высоким риском развития рака крови, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и смертности от всех причин.
Новое исследование группой ученых Медицинского колледжа Бейлора и Техасской детской больницы, впервые показало, что длительная инфекция или хроническое воспаление, например, при аутоиммунных заболеваниях, приводят к клональному гемопоэзу, приводящему к потерей функции DNMT3a.
Длительное (длящееся несколько месяцев) воздействие системной бактериальной инфекции способствовало обширной дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). При этом вырабатывается достаточное количество иммунных клеток чтобы бороться с инфекцией, с одновременным уменьшением количества ГСК костного мозга на 90%.
Используя животную модель (мыши), имитирующую хроническую инфекцию у человека, ученые обнаружили, что длительная инфекция вызывает увеличение количества ГСК-клеток с мутантными формами DNMT3a наряду с сопутствующим снижением их способности дифференцироваться в иммунные клетки. Такое состояние противоречит поведению, проявляемому нормальными ГСК-клетками при хронической инфекции.
Более того, по сравнению с нормальными ГСК-клетками, DNMT3a ГСК-клетки были более устойчивы к истощению и менее чувствительны к стресс-индуцированному апоптозу ("клеточной смерти") при хронической инфекции. В совокупности это указывает на то, как незначительное количество измененных ГСК-клеток с мутантным DNMT3a может в конечном итоге численно обогнать основную популяцию нормальных ГСК-клеток при длительном воспалении.
Интерферон гамма (IFNy) способствует ускорению негативных изменений в стволовых клетках
Ряд вирусных или бактериальных инфекций и хронических воспалительных состояний, включая туберкулез, гепатит, герпетические инфекции и воспалительные заболевания кишечника, вызывают высвобождение иммунной системой гамма-интерферона (IFNy). Такой выброс интерферона, в свою очередь, инициирует каскад защитных иммунных реакций.
Ученые обнаружила, что по сравнению с нормальными ГСК-клетками клетки с мутантным DNMT3a демонстрируют совершенно противоположный набор клеточных реакций на инфекцию. Кроме того, происходит сохранение или даже увеличение числа измененных стволовых клеток.
В своих выводах ученые отметили, что их исследование впервые показало как хроническое воспаление, вызванное длительными инфекциями или аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, язвенный колит или болезнь Крона, ослабляет иммунный ответ организма с возрастом. Кроме того, их данные указывают на критически важную роль гена DNMT3a в модуляции иммунных реакций при хронической инфекции или стрессе, а также объясняют, как старение и воспаление связаны с развитием рака крови.
Увеличение или уменьшение активности DNMT3a
Вещества, увеличивающие активность гена DNMT3a
- Хлорид кадмия (5, 6)
- Тетрахлордибензодиоксин (химический побочный продукт, возникающий в результате сжигания хлорированных промышленных химикатов и других углеводородов) (7)
- Алкоголь (на мышах) (8)
- Бензопирен (9)
- EGCG (зеленый чай) (10)
- Процианидин В2 (в красном вине) (11)
- Бензол (12)
- Кофеин (на крысах) (13)
- Метотрексат (14)
Вещества, снижающие активность гена DNMT3a
- Эстроген (15, 16)
- S-Аденозилметионин (17)
- Ресвератрол (18)
- Куркумин (19)
- Формальдегид (20)
- Проантоцианиды виноградных косточек (21)
- Третиноин (22)
- Витамин Е (23)
- Генистеин (24)
- Гуггулстерон (является ингредиентом многих пищевых добавок; растительный стерол, полученный из смолы камеди (гуггул) дерева Commiphora mukul; может ингибировать активацию NF-kB и подавлять экспрессию воспалительных генов, таких как ЦОГ-2 и MMP-9, которые являются основными игроками в развитии артрита) (25)
- Птеростильбен (26)
- Салиномицин (27)
- Вориностат (28)
