При большинстве болезней почек, когда наступает терминальная стадия, повреждаются эпителиальные клетки, покрывающие капилляры клубочков почек. Такие эпителиальные клетки еще называют - подоцитами.
Что такое подоциты?
Подоциты - это эпителиальные клетки, расположенные в капсулах Боумена — Шумлянского, и покрывающие наружную поверхность клубочкового капилляра. Подоциты имеют клеточное тело с многочисленными первичными, вторичными и третичными разрастаниями, называемыми ножными отростками.
Соседние ножные отростки подоцитов соединены между собой щелевыми диафрагмами, основная функция которых, вероятно, заключается в том, чтобы выступать в качестве механических сенсоров и формировать окончательный барьер для фильтрации. Изменения или стирание этих отростков наблюдается во многих болезнях почек, когда диагностируется протеинурия (повышенный выход белка). Мутации в генах, кодирующих белки, составляющие структуру щелевой диафрагмы, могут привести к развитию протеинурии.
При многих болезнях почек повреждаются ножные отростки и сами подоциты отделяются от капилляров. В результате происходит потеря фильтрующей способности, что может представлять угрозу для жизни человека.
Здоровье подоцитов - здоровье почек
Сегодня ученые пытаются понять работу подоцитов и найти те гены, которые способны помочь подоцитам восстанавливаться при различных болезнях почек. При поражении почек различными токсическими веществами через некоторое время происходит восстановление функций подоцитов и почки снова приходят к нормальной работе.
Поэтому ученые из Бостонской детской больницы (США) провели свое исследование, в котором пытались понять, как почки и подоциты естественным образом поддерживают себя. В этой работе группа ученых описала главную генетическую программу, которая, по-видимому, управляет врожденной реакцией подоцитов на повреждение и переводит их в режим восстановления.
В результата своей работы ученые выяснили, что в основе этой программы выживания подоцитов лежит белок, называемый опухолью Вильмса-1 (или ген WT1). Известный как фактор транскрипции, WT1 взаимодействует с большим числом генов, регулируя которые, помогает выживать подоцитам.
Во время проведения экспериментов ученые обнаружили, что после травмы почек произошло увеличение уровня активности гена WT1. Это привело к активации других, связанных с ним, транскрипционных факторов и изменение экспрессии множества генов, которые, как известно, играют важную роль в поддержании фильтрационного барьера почек. Из более чем 1200 генов, с которыми связан ген WT1, более 220 из них в 2 разу увеличили уровень удвоили своей экспрессии.
Более ранние исследования показали, что скорость отслоения подоцитов, растет при многих болезнях почек, например, при синдроме Альпорта, предполагая, что истощение подоцитов (уменьшение их количества) может играть определенную роль в прогрессии потери функции почек.
При этом есть особенность, когда истощение подоцитов уже присутствовало до того, как были обнаружены какие-либо тканевые аномалии в почках. Примерно при 25% уменьшении количества подоцитов уже обнаруживались низкие уровни белка в моче, и это количество белка в моче росло пропорционально истощению подоцитов.
Когда истощение подоцитов было ниже 30%, то никакая патология тканей почек не могла быть обнаружена с помощью световой микроскопии, а в промежутке между 30 и 50% снижения количества подоцитов уже были видны незначительные патологические изменения. Но при дальнейшем снижение количества подоцитов более 50% происходило развитие болезни почек, называемой фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС).
Считается, что скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почек, являющаяся показателем здоровьем этого органа, не меняется до тех пор, пока уровень потери подоцитов не превышает 70%.
Как предотвратить болезни почек через восстановление подоцитов?
Ученые пока не могут сказать, почему, в конечном итоге, экспрессия гена WT1 снижается, и человек получает плохо функционирующие почки. Ученые считают, что если бы существовал способ поддерживать экспрессию гена WT1, то это могло бы защитить подоциты и избежать почечной недостаточности.
Исследователи предполагают, что поддержание активности гена WT1 поможет восстанавливать подоциты и улучшить лечение фокального сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), тяжелой формы нефротического синдрома, а также почечной недостаточности из-за диабета или гипертонии.
Перечень веществ, увеличивающих экспрессию гена WT1:
- Оксид азота (R, R) - на собаках
- Прогестерон (R)
- Колфорсин (Р) (водорастворимое производное форсколина из растения Coleus forskohlii)
- Дексаметазон (R) - на мышах
- Уксусная кислота (R) - на мышах
Перечень веществ, снижающих экспрессию гена WT1:
- Третиноин (R)
- Сиролимус (R)
- Бортезомиб (Р -Р)
- Эндосульфан (R)
- Недостаток кислорода в крови (R)
- Куркумин (Р -Р)
- Динопростоун (R)
- Ванадаты (R)
- Марганец (R)
- Цисплатин (R)
- Медь (Р)
- Ресвератрол (Р)
Что еще может помочь сохранить подоциты?
Витамин D
На основе исследований in vitro и in vivo стало известно, что подоциты экспрессируют рецептор витамина D, а сам витамин D защищает подоциты от повреждений. Кроме того, активный витамин D подавляет индуцированный высоким уровнем глюкозы в крови (диабет 1 и 2 типов) апоптоз (смерть) подоцитов путем ингибирования p38 - и ERK-опосредованных проапоптотических путей.
Сульфорафан
В исследовании на мышах с ожирением было показано, что прием в пищу сульфорафана (из крестоцветных овощей, например, брокколи) в течение 2-х месяцев снижал массу тела у животных и соотношение альбумин/креатинин в моче, что говорит об улучшении работы почек. У мышей, получавших сульфорафан, наблюдались более высокие уровни экспрессии специфических для подоцитов белков и лучшая функция подоцитов через усиление их аутофагии.
