Связь болезни Крона и синдрома раздраженного кишечника с геном TLR9

Толл-подобный рецептор TLR9
Toll-подобный рецептор 9 (TLR9) воспринимает бактериальную и вирусную ДНК и активирует иммунный ответ. Но что происходит, когда что-то идет не так, и TLR9 реагирует на человеческую ДНК?

Статья основана на выводах 65 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед использованием тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Что такое TLR9

Ген TLR9 кодирует toll-подобный рецептор 9, один из семейства toll-подобных рецепторов, включающего, например, известный рецептор TLR4. TLR9 чувствует присутствие бактериальной или вирусной ДНК и запускает иммунный ответ, чтобы защитить организм от вторжения патогенов. (RRRR)

TLR9 является важным рецептором и экспрессируется в различных клетках иммунной системы, включая дендритные клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки и другие. (R)

Рецептор TLR9
Рецептор TLR9 влияет на различные белки и клетки иммунной системы, стимулируя воспалительный иммунный ответ.

В большинстве случаев, когда TLR9 работает правильно, он специально нацелен на ДНК, принадлежащую потенциально опасным вирусам и бактериям. Однако слишком  сильная активация TLR9 может привести к нацеливанию его на ДНК человека, что, в свою очередь, может привести к аутоиммунному ответу. (RR)

Варианты гена TLR9, согласно исследованиям, связаны с рядом заболеваний, включая:
TLR9 и сердечно-сосудистые заболевания
Активизация TLR9 приводит к высвобождению различных цитокинов и интерферонов в кардиометаболических органах и других тканях. Чрезмерная и хроническая активность TLR9 связана со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением, сепсисом и хроническим воспалением. (источник)

TLR9 в кишечнике

В пищеварительной системе TLR9 играет важную роль в защите от изменений кишечной флоры и метаболизма клеток. Мыши с очень низкой экспрессией TLR9 испытывают гораздо большие трудности с заживлением кишечных ран. (RR)

Однако, поскольку TLR9 посылает воспалительные сигналы, слишком большой уровень таких сигналов может вызвать проблемы. Активация TLR9 увеличивает выработку воспалительных Th17 клеток и цитокинов, что может привести к хроническому воспалению и аутоиммунитету. (RR)

Одним из возможных результатов такого аутоиммунного ответа является развитие воспалительных заболеваний, таких как СРК или болезнь Крона. (R) Известно, что многие аутоиммунные болезни, например, болезнь Бехтерева, псориаз или псориатический артрит, связаны с высокой активностью клеток Th17.

Что такое болезнь Крона? 

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – это группа аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалением и язвами в слизистой оболочке кишечника, которые могут привести к диарее, болям в животе, усталости, лихорадке, ректальному кровотечению, дефициту питательных веществ и потере веса. К ВЗК относятся как язвенный колит, так и болезнь Крона. (R)

Болезнь Крона отличается от язвенного колита тем, что она сосредоточена выше в пищеварительном тракте (обычно в тонком кишечнике, хотя может возникать где угодно между ртом и анусом) и может повреждать более широкие участки. (RR)

Что такое синдром раздраженного кишечника?

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – это состояние кишечника, которое вызывает боль или вздутие живота, и нарушение регуляции движения кишечника. По оценкам научных исследований до 20% американцев могут испытывать признаки СРК, но врачи до сих пор не знают точных причин этого синдрома.

Существует два основных типа СРК: один, который включает в себя диарею (СРК-D), и другой, который включает в себя запор (СРК-C).

Роль толл-подобных рецепторов TLRs в воспалениях кишечника

Из-за способности активировать иммунные и воспалительные реакции толл-подобные рецепторы интенсивно исследуются в мире как центральные игроки в развитии СРК и ВЗК. (RR)

Рецепторы TLR воспринимают присутствие и регулируют полезные бактерии, которые живут в нашем кишечнике, дифференцируя их от вредных патогенов. Когда рецепторы чувствуют потенциальную угрозу, то запускают каскад воспаления через активацию сигнального пути NF-kB и иммунных Т-клеток. Активность рецепторов TLR, в свою очередь, подавляется другими иммунными клетками Tregs, типом лейкоцитов, которые сдерживают и успокаивают иммунную систему. (R)

Люди с синдромом раздраженного кишечника и воспалительными заболеваниями кишечника, как правило, демонстрируют слишком много воспаления и недостаточное количество иммунных клеток Tregs, что указывает на потенциальный дисбаланс рецепторов TLRs. (R)

Ученые расходятся во мнениях относительно точной роли TLR9 в болезни Крона и других воспалительных заболеваниях кишечника. Некоторые исследования, по видимому, предполагают, что он обладает и защитными свойствами; однако генетические исследования обнаружили более низкие показатели ВЗК у людей с более низкой экспрессией гена TLR9. Кроме того, исследование пациентов с ВЗК выявило повышенную экспрессию TLR9, связанную с увеличением тяжести заболевания. (RR)

Несмотря на разногласия, большинство данных свидетельствуют о том, что высокий уровень экспрессии TLR9 связан с худшим течение болезни Крона. (RR)

TLR9 при воспалительных заболеваниях кишенчика
Иммунный ответ при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) (источник)

Варианты гена TLR

Болезнь Крона

Многочисленные исследования обнаружили потенциальную связь между вариантами гена TLR9 и болезнью Крона. Наиболее значимые ассоциации были в трех SNP (мутациях): rs352139, rs352140 и rs574383. (RRR)

Из них наиболее изучен вариант rs352139. Исследования дали разные результаты, связывая этот SNP с ВЗК, но аллель Т обычно считается защитным. Аллель Т также снижает экспрессию гена TLR9, поддерживая идею о том, что избыток TLR9 может способствовать развитию и тяжести воспалительных заболеваний кишечника. (RR)

Другие варианты гена TLR9, которые были связаны с болезнью Крона, включают rs5743836-G и rs352140-T, но они не были подробно изучены, и недоступны в большинстве коммерческих ДНК-тестов. (RRR)

Синдром раздраженного кишечника

Некоторые исследования также обнаружили связь между вариантами TLR9 и синдромом раздраженного кишечника, менее тяжелым расстройством, но также вызванным воспалением в кишечнике. Вообще говоря, те же самые аллели гена, связанные с ВЗК, также связаны с СРК. (RR)

rs352140

Достоверность – 3 из 5.

Основной аллель С наблюдается у 58% общей популяции. Минорный аллель Т) обнаружен у 42% людей. Генотип ТТ наблюдается у 19% всех зарегистрированных индивидуумов.

  • Аллель Т был достоверно связан с восприимчивостью к системной красной волчанке (СКВ) в доминантной модели, но не в аддитивной или рецессивной модели. (R)
  • Аллель С (отношение шансов = 7) был связан с токсоплазматическим ретинохориоидитом у жителей Бразилии. (R)
  • Выявление даже одного аллеля А увеличивало риск офтальмопатии Грейвса. (R)
  • Генотип GG показал значительно сниженный относительный риск развития симптоматической малярии. (R)
  • Пациенты с IgA-нефропатией и с генотипом ТТ имели более тяжелое поражение почек, чем пациенты с другими генотипами. (R)
  • Наличие ВПЧ-инфекции и генотипа GA/AA увеличивало риск развития рака шейки матки в 13,8 раза по сравнению с генотипом GG. (R)
  • Генотип GG может указывать на более высокий риск развития мембранозной нефропатии. (R)
  • Генотипы СТ и/или ТТ были достоверно ассоциированы с любым воспалением плаценты и материнским паттерном воспаления. (R)
TLR9 при IgA-нефропатии
Рецептор TLR9 при активации стимулирует выработку иммуноглобулина IgA и рост рисков IgA-нефропатии. (источник)

rs352139

Достоверность – 2 из 5.

Основной аллель С наблюдается у 51% общей популяции. Минорный аллель Т) наблюдается у 49%. Генотип CC обнаружен у 27% всех зарегистрированных индивидуумов.

  • Генотип CC показал значительно повышенный относительный риск развития симптоматической малярии и более высокую среднюю паразитемию. (R)
  • Генотип ТТ может указывать на повышенный в 1,55 раза риск развития мембранозной нефропатии (МГН) у тайваньских пациентов. (R)
  • Достоверное увеличение частоты аллеля Т наблюдалось в группе больных туберкулезом по сравнению с контролем. (R)
  • Генотип ТТ по сравнению с генотипом ТК достоверно ассоциирован с риском развития туберкулеза. В анализе этнических подгрупп индонезийцы с генотипом ТТ имели пониженную восприимчивость к туберкулезу, в то время как мексиканцы с генотипом СС имели повышенный риск. (R)

Что может дополнительно помочь уменьшить воспаление кишечника

Снижение психологического стресса

Считается, что хронический стресс активирует рецептор TLR9, способствуя воспалению и долгосрочному пагубному воздействию на иммунную систему. (RR)

У многих людей с ВЗК развиваются тревога и депрессия, связанные с длительными и  изнурительными желудочно-кишечными симптомами. Кроме того, распространено мнение, что психологический стресс ухудшает симптомы ВЗК. Из-за этой петли обратной связи многие врачи подчеркивают важность управления психическим здоровьем пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. (RRRR)

Если у вас есть клинические симптомы тревоги или депрессии, то врач может направить вас к психологу для дальнейшего обследования и лечения. Несмотря на это, вы можете попробовать дополнительные возможности снимающие стресс, такие как йога или медитация, при условии, что они не мешают плану лечения от вашего врача.

Рыба и рыбий жир

DHA (докозагексаеновая кислота, ДГК) – это тип омега-3 жирных кислот, которые в основном содержатся в рыбе и рыбьем жире. Обычно его считают веществом против воспаления, и он может снижать активность TLR9. (R)

Потребление омега-3 жирных кислот, в том числе из рыбы, было обратно связано с развитием болезни Крона; то есть люди, которые едят больше рыбы (и омега-3), имеют меньше шансов заболеть болезнью Крона.

Неясно, могут ли добавки DHA помочь при уже развившейся и прогрессирующей болезни Крона. Однако многочисленные исследования показали, что омега-3 жирные кислоты могут помочь сохранить болезнь Крона в ремиссии. (RR)

Куркумин

Куркумин – это природное противовоспалительное соединение, получаемое из куркумы. Многочисленные исследования показали, что он снижает экспрессию многих генов toll-подобных рецепторов, включая TLR9. (RRR)

Клинические испытания дали многообещающие результаты для куркумина при ВЗК, включая болезнь Крона, и в настоящее время продолжаются исследования. Помните, что никогда не следует сочетать пищевые добавки с лекарствами, предварительно не обсудив эти комбинации со своим врачом. (RRR)

ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ О БОЛЕЗНИ КРОНА

Оцените эту статью
Среднее 5 Всего голосов (3)