Псориатический артрит: улучшение микрофлоры кишечника, как дополнительная помощь

Псориатический артрит (ПСА) - гетерогенное (многофакторное) хроническое воспалительное заболевание, которое может поражать периферические и аксиальные суставы, энтезы (соединение сухожилия с костью), кожу и ногти и другие органы. Улучшение наших представлений об иммунопатогенезе ПСА привело к появлению новых методов иммуномодулирующей терапии.

Статья основана на выводах 58 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

• Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, США
• Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк, США
• Отделение дерматологии, кафедра клинической и трансляционной медицины, Пизанский университет, Италия

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед использованием тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Что такое псориатический артрит?

Псориатический артрит (ПСА) - хроническое воспалительное заболевание опорно-двигательного аппарата, связанное с псориазом, и имеет повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Основу псориатического артрита составляет воспалительная реакция иммунных Т-клеток. До 30% пациентов с псориазом могут развить ПСА в течение своей жизни.

Опорно-двигательные проявления ПСА включают периферический артрит, спондилит, дактилит (воспаление пальца) и энтезит (воспаление соединения сухожилия или связки с костью). Кожные проявления ПСА включают псориаз (который имеет множество фенотипов, но наиболее распространенным типом, связанным с ПСА, является вульгарный псориаз или бляшечный псориаз) и заболевания ногтей.

Помимо особенностей воспаления опорно-двигательного аппарата и кожи, пациенты с псориатическим артритом испытывают усталость, ограничения физических возможностей, нарушение сна, а также снижение трудоспособности и социальной активности. (1)

В дополнение к ассоциации с внесуставными проявлениями, такими как увеит и воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона), псориатический артрит также связан с несколькими сопутствующими заболеваниями, включая ожирение и метаболические заболевания (диабет, гипертония, гиперлипидемия, жировая болезнь печени, сердечно-сосудистые проблемы, хроническая болезнь почек), депрессию и высокую тревожность. (2)

Дополнительные сопутствующие заболевания могут включать повышенный риск злокачественных новообразований и остеопороза; однако эти проблемы изучены в  меньшем количестве исследований, и имеющиеся данные иногда противоречивы.

Патогенез псориатического артрита

На рисунке выше кратко представлен патогенез псориатического артрита. Энтезит (воспаление соединения сухожилий с костью), по-видимому, является первичным проявлением заболевания, даже если разнообразие системного поражения и клинических проявлений чрезвычайно широка.

Генетические и экологические факторы предрасполагают здорового человека и способствуют развитию заболевания. Митохондриальная дисфункция, ангиогенез и повышенная продукция активных форм кислорода (АФК), по-видимому, присутствуют с самого начала заболевания.

Роль врожденного иммунитета (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы) в нарушении толерантности и в выработке воспаления очень ранняя и существенная в патогенезе как ПСА, так и псориаза. Адаптивный иммунитет (иммунные В-клетки, Т-клетки типа CD4+ и CD8+) начинает участвовать позже, увековечивая и еще больше усиливая воспаление.

Несколько растворимых медиаторов, таких как провоспалительные цитокины и протеазы, можно обнаружить в синовиальной жидкости и сыворотках крови пациентов с ПСА. В частности, обнаруживаются повышенные уровни цитокинов: IL-12/IL-23, IL-6, IL-17, ФНО-альфа, интерферон гамма IFN-y, IL-1b, VEGF, TGF-b, а также энзимов: MMP-9 и триптазы.

Хотя точные причины патологической активации иммунных клеток и экспрессии цитокинов неизвестны, предполагается, что в них участвуют полиморфизмы ассоциированных генов и эпигенетические изменения.

Нарушение экспрессии цитокинов при ПСА

Псориатический артрит характеризуется иммунной активацией и связанной с ней экспрессией провоспалительных цитокинов, которые наиболее выражены на уровне сустава/синовиальной оболочки и кожи, где наблюдается повышенный уровень фактора некроза опухоли (ФНО-альфа). (7)

Экспрессия интерлейкина-17 (IL-17) более выражена в коже, в то время как экспрессия провоспалительного IL-6 выше в синовиальной оболочке суставов. В частности, экспрессия цитокинов в синовиальной оболочке пациентов с ПСА более тесно связана с перечнем экспрессии генов в пораженной коже по сравнению с перечнем экспрессии генов в синовиальной оболочке пациентов с другими формами хронических аутоиммунных артритов, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Это указывает на то, что выработка воспалительных цитокинов при ПСА в некоторой степени специфична для этого заболевания, а не для симптомов артрита в целом. (8)

Интерлейкин IL-17 связывается с рецептором IL-17R и активирует его, стимулируя лимфоциты, моноциты, фибробласты и кератиноциты, тем самым способствуя воспалению и повреждению тканей при псориатическом артрите. (13)

Сигнальный путь IL-23/T-helper (Th)17 считается в медицине как ключевой фактор в патогенезе псориаза, в частности при воспалении кожи. IL-23 - это гетеродимерный цитокин, состоящий из субъединиц р19 и р40, которые в основном секретируются врожденными иммунными клетками, такими как дендритные клетки и макрофаги. (9)

Активация рецептора IL-23R индуцирует фосфорилирование протеинкиназ Jak2 и Tyk2, которые опосредуют активацию транскрипционных факторов STAT3 и RORy, способствующих дифференцировке иммунных клеток Th17, продуцирующих цитокин IL-17. (10, 11)

IL-17 вместе с ФНО-альфа индуцируют экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММP) в синовиальной жидкости и хряще, что приводит к потере коллагеновых структур и эрозию поверхности хряща. (13)

IL-17 также может стимулировать экспрессию рецепторного активатора ядерного фактора каппа-В - лиганда (RANKL) в остеобластах и его лигирование с рецепторным активатором ядерного фактора каппа-В (RANK) в предшественниках остеокластов, способствуя дифференцировке и активации остеокластов. Такая активация ускоряет разрушение костей. (14)

Применение препарата тофациниба (JAK-ингибитор, одобренного для лечения ПСА) подавляет дозозависимым образом продукцию IL-17 и интерферона-гамма (IFN-γ) в крови и иммунных Т- клеток CD4+ в синовиальной жидкости сустава у больных ПСА. (12)

Псориатический артрит - многофакторное заболевание

На рисунке выше показана схема взаимодействия и влияния различных иммунных факторов при псориатическом артрите. Дендритные клетки (ДК) играют центральную роль в патогенезе псориатического артрита.

ДК, активированные различными стимулами (патогенами, воспалениями, нарушением микрофлоры кишечника), продуцируют и секретируют цитокины IL-23 и IL-12, которые в дальнейшем стимулируют иммунные клетки Th17, γδT-клетки, ILC3 и Th1-клетки соответственно, что приводит к продукции воспалительных цитокинов.

Воспалительные цитокины могут действовать, активируя сигнальный путь JAK/STAT, который регулирует экспрессию RANKL. В свою очередь RANKL связывается с ранговыми активирующими предшественниками остеокластов. Экологические триггеры, такие как изменения в микрофлоре кишечника, PAMPs (молекулярные паттерны, связанные с патогенами - бактериями, вирусами и грибками) и LPS (липосахариды бактерий), могут вызвать развитие воспалительных каскадов, таких как путь MyD88/IRAK/TRAF6.

Эпигенетический механизм, а именно некодирующие РНК (например, miR-146a), был предложен в качестве критической связи между триггерами окружающей среды и аберрантными воспалительными реакциями.

Псориатический артрит: стандарты лечения

Улучшение понимания патогенеза псориатического артрита привело к развитию эффективных биопрепаратов и низкомолекулярных лекарств, нацеленных на специфические цитокины и сигнальные пути, которые могут предотвратить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни. Однако по крайней мере 40% пациентов с псориатическим артритом имеют лишь частичный ответ или не реагируют на такое лечение. (6)

Традиционные методы лечения псориатического артрита включали:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
• кортикостероиды
• модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARDs)

Но лечение псориатического артрита резко изменилось с момента разработки и внедрения биологических препаратов, в частности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО-альфа). По мере углубления понимания иммунологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания, развивалась терапия ПСА. В настоящее время цели лечения включают ингибирование прогрессирования структурных повреждений и улучшение качества жизни пациентов. (3, 4, 5)

Набор современных инструментов лечения псориатического артрита

• Симптоматическая терапия: НПВП (аспирин, ибупрофен и др.) и кортикостероиды
• Обычные DMARDs: метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин
• Ингибиторы ФНО: этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб пегол
• Ингибиторы IL-12/23: устекинумаб
• Ингибиторы IL-17А: секукинумаб, иксекизумаб
• CTLA-4 Ig: абатацепт
• Ингибиторы JAK/STAT: тофацитиниб
• Лечение псориаза: фототерапия, пероральные методы лечения: ретиноиды, блокатор IL-17R: бродалумаб, ингибиторы IL-23: гуселькумаб, тилдракизумаб, ризанкизумаб
• Немедикаментозная терапия: физиотерапия, трудотерапия, отказ от курения, похудение, массаж, физические упражнения

Изменение микрофлоры кишечника при ПСА 

Факторы окружающей среды, такие как психологический стресс, физическая травма, инфекция, нарушение микрофлоры кишечника или особенность питания, являются возможными триггерами хронической иммунной активации у предрасположенных людей.

В последние годы все большее внимание уделяется роли кишечной микрофлоры и ее влиянию на иммунный гомеостаз в здоровье и болезнях. К сожалению, микрофлора у каждого пациента изменчива, и для понимания того, что можно считать “нормальным", необходимы большие наборы данных в различных этнических и культурных группах. Взаимодействие человека и его микрофлоры кишечника является сложным и очень неполно изученным. Тем не менее, широко признано, что микрофлора участвует в развитии и созревании иммунной системы у человека. (15)

После рождения состояние экспрессии и активации рецепторов распознавания образов (рецепторы распознавания паттерна, PRR) в эпителиальных клетках и других клетках иммунной системы слизистой оболочки, таких как макрофаги, NK-клетки и дендритные клетки, продолжает изменяться наряду с колонизацией кишечника микробами. Рецепторы распознавания образов, включая толл-подобные рецепторы, влияют на пролиферацию и выживаемость эпителиальных клеток, а также на иммунные реакции. (16, 17, 18)

Кишечный эпителиальный барьер имеет несколько механизмов обнаружения, переносимости и/или ограничения инвазии патогенов. Кишечная среда состоит не только из микроорганизмов, включая бактерий, вирусов и дрожжей, а также из компонентов пищи, микробных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты и триметиламин N-оксида (ТМАО), и бактериальных наружных мембранных везикулы (OMV). (19)

При здоровом состоянии кишечная флора и хозяин находятся в гомеостазе и оба взаимодействуют и извлекают выгоду из этой взаимосвязи. Дисбактериоз приводит к нарушению кишечной среды с точки зрения состава и/или обилия микробов и их продуктов, а также последующему нарушению связи между микрофлорой и иммунной системой хозяина. (18)

При дисбактериозе нарушенная микрофлора кишечника может стимулировать иммунную систему слизистой оболочки, например, привлекая Th17-лимфоциты. Дифференцировка иммунных Th17-клеток и ингибирование регуляторных Т-клеток (Tregs) может стимулировать локальное воспаление слизистой оболочки, а миграция кишечных Т-клеток может приводить к воспалению в других органах, включая кожу и/или суставы. (20)

Известно, что дисбактериоз кишечника вовлечен в патогенез нескольких заболеваний, таких как ожирение, воспалительные болезни кишечника (болезнь Крона), болезнь Альцгеймера и псориатический артрит. У больных с ПСА чаще возникают воспаления кишечника и различные осложнения, например, у таких людей часто выявляются повышенное количество лимфоцитов в слизистой двенадцатиперстной кишки. (21)

Предварительные исследования пациентов с псориатическим артритом указывают на снижение численности у них кишечных бактерий, главным образом из-за уменьшения количества видов Akkermansia, Ruminococcus и Pseudobutyrivibrio в образцах фекалий по сравнению со здоровыми людьми. (22) С другой стороны у больных псориазом выявляется повышенное количество Phylum firmicutes (часто связаны с развитием ожирения и диабета). (23)

Псориатический артрит характеризуется изменением количества и снижением разнообразия микрофлоры кишечника. У людей с ПСА были обнаружены повышенные уровни иммуноглобулина IgA в образцах фекалий, что может быть результатом обострения иммунного воспаления в слизистой оболочке кишечника. (24)

Кроме того, дисбактериоз при ПСА связан с изменением проницаемости кишечника. Эпителий кишечника у людей с псориатическим артритом характеризуется в целом воспалительной средой с экспансией врожденных лимфоидных клеток, активацией и экспансией иммунных Th9-клеток и снижением количества Treg-клеток. (25, 26) Такие изменения в микрофлоре кишечника могут влиять на жесткий баланс между эффекторными клетками Th1 и Th17 лимфоцитами, которые необходимы для защиты хозяина и участвует в патогенезе псориатического артрита. (27, 28)

Еще одно потенциальное влияние микрофлоры связано с наличием бактериальной ДНК в крови у пациентов с ПСА, болезнью Бехтерева и ревматоидным артритом, а также в  синовиальной жидкости суставов при ПСА и хроническом артрите. (29) Присутствие бактериальной ДНК в синовиальной жидкости может быть результатом повышенной проницаемости кишечника. Везикулы внешней мембраны кишечных бактерий являются вероятным носителем бактериальной ДНК в синовиальную оболочку, поскольку они имеют заметно меньший размер, чем бактерии, что способствует их переносу в кровь.

Везикулы наружной мембраны являются важным игроком в гомеостазе кишечника, поскольку они взаимодействуют с иммунной системой и способны активировать дендритные клетки через рецептор TLR2. Действительно, экспрессия TLR2 повышается у людей с псориатическим артритом. (30, 31)

При псориазе и псориатическом артрите обнаружены изменения в составе микрофлоры кишечника

Уменьшены

• Bacteroidetes
• Prevotella
• Akkermansia
• Faecalibacterium
• Ruminococcus
• F. prausnitzii
• Bifidobacterium spp.
• Lactobacillus spp.
• Parabacteroides
• Coprobacillus

Увеличены 

• Firmicutes
• Salmonella sp.
• Campylobacter sp.
• Helicobacter sp.
• Escherichia coli
• Alcaligenes sp.
• Mycobacterium (33)

Увеличено соотношение бактерий Firmicutes / Bacteroidetes при сильном росте количества Firmicutes. (32)

Псориатический артрит: потенциальные способы улучшения микрофлоры кишечника

Некоторые научные исследования показали, что применение определенных пробиотиков положительно влияет на течение псориаза. (34) Lactobacillus pentosus и Bifidobacterium infantis улучшили течение псориаза как на мышиной модели, так и у людей. (35)

Было показано, что средние IgA-антиглиадиновые антитела (AGA) выше у пациентов с псориазом, чем в общей популяции. Ученые оценили влияние безглютеновой диеты у тех, кто имел положительные тесты AGA на тяжесть течения псориаза. У таких AGA-положительных людей безглютеновая диета снизила активность заболевания. (36)

Ультрафиолетовое облучение NB-UVB (солнечные лучи и фототерапия) может, влияя на метаболизм витамина D, оказывать значительное воздействие на микрофлору кишечника и подтверждает существование связи между кожей и кишечником. Поэтому можно предположить, что эффективность терапии ультрафиолетом NB-UVB у больных псориазом может быть обусловлена не только прямым воздействием этого излучения на кожу, но и опосредованным воздействием на микрофлору кишечника. (37)

Повышенное потребление клетчатки из растительной пищи стимулирует рост видов бактерий, которые ферментируют клетчатку в метаболиты в виде короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), включая ацетат, пропионат и бутират. Положительные эффекты SCFA для здоровья многочисленны, включая улучшение иммунитета против патогенов, целостность гематоэнцефалического барьера, снижение проницаемости кишечного барьера, который нарушен при псориатическом артрите. (50)

Диета, богатая клетчаткой, способствует поддержанию здоровой кишечной микрофлоры, связанной с повышенным разнообразием и такими функциями, как выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Диета с низким потреблением клетчатки и высоким потреблением белка и сахара - уменьшает разнообразие кишечных бактерий, а их функция изменяется, включая значительное снижение их способности продуцировать SCFAs с появлением хронических воспалительных заболеваний. Высокое потребление клетчатки и выработка SCFAs кишечными бактериями усиливают выработку слизи и антимикробных пептидов, а также повышают экспрессию белков плотного соединения. Кроме того, SCFAs снижают уровень кислорода и поддерживают функциональную иммунную систему. (52)

Изменение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes

Во-первых, важно понимать, что 99% наших кишечных бактерий не способны использовать кислород. Бактерии, которые не умеют использовать кислород, называются анаэробами. Это важно понимать, потому что продукты питания с полезными бактериями (квашенная капуста или натуральный йогурт), а также все продаваемые пробиотики, содержат бактерии, которые живут в кислороде. Все эти продукты питания и пробиотические добавки, какими бы замечательными они не были, не влияют на аэробы, которых в кишечнике - подавляющее большинство.

Из множества типов анаэробов два непосредственно связаны с воспалением и ожирением - это Bacteroidetes и Firmicutes. Большинство исследований показало, чем больше у вас Bacteroidetes (по сравнению с Firmicutes), тем меньше воспаления будет у вас в кишечнике и тем стройнее вы будете. 

Причина, по которой эти типы бактерий влияют на вес тела, заключается в том, что они регулируют, сколько жира мы поглощаем из пищи. Представьте себе двух близнецов, потребляющих из пищи 2000 калорий, но с различным соотношением Firmicutes / Bacteroidetes. Тот, у кого будет больше в кишечнике Firmicutes, будет поглощать больше калорий, и у него увеличится риск ожирения, по сравнению с другим близнецом, употребляющего в пищу аналогичные продукты. (38)

Например, увеличение численности Firmicutes на 20% и соответствующее снижение численности Bacteroidetes связано с увеличением на 150 ккал/сут поглощаемой энергии из пищи.

Некоторые способы по улучшению микрофлоры кишечника:

1. Снизить в своей диете количество жира и калорийность питания в целом. Поскольку Firmicutes способствуют поглощению жиров, то питание с более высоким содержанием жиров или повышенной калорийностью заставляет увеличить численность Firmicutes, что приводит к росту веса тела и воспаления в кишечнике. (39)
2. Как можно больше уменьшить потребления пищи из лёгких углеводов и с содержанием сахара. Firmicutes очень эффективно приспособлены к развитию с помощью сахаров, что, как известно, они безудержно растут на фабриках, перерабатывающих сахарный тростник в столовый сахар. (40)
3. Вегетарианские или веганские диеты. Как показали исследования, многие преимущества вегетарианской/веганской диеты для здоровья частично связаны с изменением кишечной микрофлоры. При таком стиле питания происходит увеличение бактерий Bacteroidetes и снижение численности Firmicutes. Кроме того, растительная пища увеличивает количество молочнокислых бактерий, таких как Ruminococcus (сниженных при псориатическом артрите). (48, 49)
4. Увеличить в диете количество бобовых. Они очень хорошо способствуют росту численности Bacteroidetes. (41, 42)
5. Сон и питание по регулярному графику. Недавние исследования показали, что наши кишечные бактерии имеют ритм, который меняется в течение дня точно так же, как наш цикл сна-бодрствования. Сменная работа, смена часовых поясов и беспорядочное время приема пищи или позднее время начала сна могут нарушить состав микрофлоры кишечника точно так же, как это делают антибиотики. (43)
6. L-глютамин. В одном исследовании было показано, что прием добавок с L-глютамином изменяет соотношение Firmicutes к Bacteroidetes, снижая численность Firmicutes. (44)
7. Похудение. Как оказалось, лишний вес (ожирение) изменяет состав микрофлоры кишечника, способствуя росту Firmicutes. Ученые считают, что изменение состава микрофлоры кишечника может помочь снизить вес не менее, чем на 15%, именно из-за улучшения состава микрофлоры. (45)
8. Периодическое голодание (согласовав этот шаг со своим врачом). Как оказалось, голодание (длительный интервал между вечерним и утренним приемом пищи или отсутствие твердой пищи в течение 1-2 дней) снижает количество Firmicutes в кишечнике. (46)
9. Уменьшение количество жира и углеводов в питании, особенно, если у вас диагностировано ожирение. Как показали исследования, подобные изменения способствуют размножению Bacteroidetes, а Firmicutes в это время сокращаются в количестве. (47)
10. Снижение в диете продуктов животного происхождения (мясо, мясные изделия). Как продемонстрировали исследования, диета с более низким содержанием продуктов животного происхождения связана с большим количеством Bacteroidetes. (51)
11. Включение в питание растительной пищи с устойчивым крахмалом. Снижение уровня Firmicutes обычно происходит в пользу Bacteroidetes и Bifidobacteria в ответ на увеличение устойчивых крахмалов в диете. (52)

Больше полезной информации о дополнительных способах лечения псориатического артрита вы можете получить из Справочника