Псориаз и белок STAT3: взаимосвязь, способы снижения активности

3627
Белок STAT3 и псориаз

Белок STAT3 и его одноименный ген участвует в тонкой настройке иммунного ответа. В случае псориаза активация STAT3 вызывает как воспаление, так и формирование папул (бляшек) кожи. Генетические варианты, которые изменяют работу гена STAT3, могут влиять на риск и тяжесть псориаза. Читайте дальше статью, чтобы узнать больше о связи псориаза и белка STAT3.


Статья основана на выводах 133 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед использованием тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Что такое белок STAT3

Ген STAT3 кодирует одного из членов семейства белков, называемых signal transducer activator of transcription, или просто “STAT” для краткости. Белки STAT активируются другими белками (например, JAK), что заставляет их связываться с ДНК для включения или выключения определенных генов. (1)

Когда речь заходит конкретно о белке STAT3, то его основная роль заключается в контроле экспрессии генов, участвующих в росте, развитии и активации клеток иммунной системы. Этот процесс запускается “молекулами-мессенджерами”, называемыми цитокинами. В то время как STAT3 реагирует на множество различных цитокинов, основные из них, также участвующие в псориазе, включают IL-6, IL-17, IL-21, IL-22 и IL-23. (2, 3, 4)

Белок STAT3 участвует во многих клеточных функциях: регулирует гены, участвующие в росте и делении клеток, движении клеток и саморазрушении клеток (апоптоз). Этот белок активен в тканях всего организма. STAT3 участвует в регуляции воспаления, которое является одним из способов реагирования иммунной системы на инфекцию или травму. В скелетной системе, STAT3 участвует в образовании специализированных клеток, строящие и разрушающие костную ткань. Такие клетки необходимы для нормального развития и поддержания здоровья костей.

STAT3 связан со следующими заболеваниями и состояниями:

STAT3 проявляет положительные свойства:

  • помогает с нормализацией чувствительности к инсулину
  • подавляет рост уровня глюкозы
  • помогает при регенерации печени
  • помогает уменьшить проявление жировой болезни печени
  • обладает некоторыми противораковыми свойствами, особенно при лейкозе
  • помогает очистить организм от патогенных микроорганизмов
  • подавляет воспалительные IgE-реакции (аллергия)

STAT3 обладает негативными возможностями:

  • способствует развитию воспалительных заболеваний кишечника
  • длительное повышение может способствовать ожирению
  • способен увеличивать риск рассеянного склероза
  • формирует иммунные клетки типа Th1 и Th17, участвующими в аутоиммунных заболеваниях
  • участвует в производстве про-раковых воспалительных продуктов, такие как MMP-3, MMP-9, VEGF, HIF-1a, COX2, IL-6, IL-23 и ICAM1
STAT3 и его регуляторные цепи
Регуляторные цепи сигнального пути STAT3. Белок STAT3 может быть активирован широким спектром лигандов, связывающихся с цитокинами, факторами роста или рецепторами (источник)

STAT3 и регулирование иммунитета

Иммунная система защищает организм от инфекций и рака в нормальных условиях, но также может вызывать аллергию и воспалительные/аутоиммунные нарушения при своём дисбалансе. Белок STAT3 реагирует на цитокины, которые либо активируют, либо блокируют иммунный ответ — другими словами, это один из механизмов, используемых организмом для тонкой настройки иммунной системы.

С одной стороны, STAT3 способствует развитию и функционированию иммунных клеток, которые:

  • Способствуют воспалению и убивают микробы (нейтрофилы) (5, 6)
  • Обнаруживают инфекционные частицы в Т-клетках (дендритные клетки) (7)
  • Продуцируют антитела (B-клетки) (8, 9, 10)
  • Борются с инфекциями, но могут вызвать аутоиммунные и воспалительные нарушения при их чрезмерной активации (Th17) (11, 12, 13)
  • Быстро реагируют на повторные инфекции, против которых организм уже выработал иммунитет (Т-клетки памяти) (14, 15)

STAT3 также активирует иммунный ответ, уменьшая выработку иммунных Т-клеток, снижающих воспаление (также известных как “Tregs”). (16)

С другой стороны, STAT3 действует как иммунодепрессант путем:

  • Увеличение экспрессии супрессора цитокиновой сигнализации (SOC3) (17, 18, 19)
  • Предотвращение развития дендритных клеток (20)
  • Блокирование выработки провоспалительных цитокинов белыми кровяными клетками (нейтрофиламимакрофагами и дендритными клетками) (21, 22, 23)
  • Продуцирование иммунных В-клеток, которые подавляют аутоиммунные реакции (обычно известные как Breg-cells) (24)
  • Помощи в работе иммуносупрессивных клеток Tregs (25, 26)

Псориаз и белок STAT3

Псориаз – это хроническое воспалительное заболевание кожи, представляющее собой красные бляшки (пятна), которые обычно покрыты серебристыми чешуйками и могут быть зудящими или болезненными. Псориаз может сопровождаться многими другими заболеваниями, наиболее распространенным из которых является псориатический артрит (развивается примерно у 20-30% пациентов). Другие осложнения псориаза включают болезни сердца, метаболический синдром, болезни почек, расстройства настроения (депрессия) и рак лимфатической системы. (27, 28)

Ученые считают, что псориаз – это аутоиммунное заболевание, при котором в коже активируются компоненты, выделяющиеся из-за травм или инфекций, и которые активируют дендритные клетки, представляющие инфекционные частицы Т-клеткам для выработки цитокинов, таких как ИФН-Альфа, ИФН-бета, ФНО-альфа, IL-6 и IL-23. Выработка таких воспалительных веществ, в свою очередь вызывает на коже воспаление и утолщение из-за активизации роста клеток. (29, 30, 31)

Среди всех этих воспалительных цитокинов IL-6 и IL-23 играют ключевую роль в STAT3-ассоциированном псориазе. При активации этими цитокинами белка STAT3 происходит развитие незрелых иммунных Т-клеток в клетки Th17, которые способны продуцировать провоспалительный цитокин IL-17. (32, 33, 34, 35)

Кроме того, активация белка STAT3 приводит к тому, что цитокин IL-6 инактивирует иммуносупрессивные регуляторные клетки Тreg, что еще больше увеличивает  воспаление у людей с псориазом. (36, 37) IL-6 также способствует выработке цитокина IL-21, который не только активирует STAT3, но и стимулирует собственную продукцию и усиливает активность другого цитокина – IL-23 (за счет увеличения продукции его рецептора IL-23R). (38)

Более того, высокие уровни цитокина IL-21 в коже (возникающие в результате активации IL-6 белком STAT3) стимулируют размножение клеток кожи и связаны с увеличением тяжести течения псориаза. (39, 40)  В клетках кожи активация STAT3 цитокином IL-22 также усиливает воспаление и утолщение кожи. (41, 42)

Наконец, белок STAT3 также индуцирует выработку белка кожи K17 (кератин 17, маркер гиперпролиферации кератиноцитов), который, как полагают, запускает аутоиммунный ответ у людей с псориазом в ответ на такие цитокины, как IL-17, IL-22 и ИНФ-гамма. (43, 44, 45) Этот белок K17 в исследовании на клетках стабилизировал STAT3, возможно, усиливая его воспалительные эффекты. (46)

Патогенез псориаза
Основная ось патогенеза псориаза. Клетками, играющими важную роль в патогенезе псориаза, являются дендритные клетки (ДК), Т‐хелперы (Th)17 (и Th1) и кератиноциты. ДК, активируемые различными стимулами, избыточно продуцируют и секретируют фактор некроза опухоли (ФНО)‐α и интерлейкин IL-23 (в том числе IL‐12) (источник)

Полиморфизмы гена STAT3 и тяжесть псориаза

Наиболее широко изученным полиморфизмом гена STAT3 является rs744166. Хотя его механизм действия остается неизвестным, некоторые ученые предположили, что определенные варианты могут изменять структуру белка STAT3 и то, как он реагирует на цитокины. Поскольку псориаз, по-видимому, связан с активацией STAT3, этот вариант полиморфизма может способствовать взаимодействию белка с такими цитокинами, как IL-6, IL-21, IL-22 и IL-23. (47, 48)

Два исследования на более чем 7500 потомках европейцев и почти 800 человек – жителей Китая связали минорный аллель “G” rs744166 с повышенной частотой развития псориаза. (49, 50) Однако эта ассоциация не показала статистической значимости в другом исследовании с участием китайской популяции. (51) Таким образом, вполне возможно, что вклад этого аллеля в развитие псориаза может зависеть от генетического состава различных этнических групп.

Как уже упоминалось ранее, псориаз может в конечном итоге повлиять на суставы и перерасти в артрит. Среди 2000 жителей Испании генотип “GG” rs744166 белка STAT3 был связан с повышенной частотой развития псориатического артрита. (52)

Взаимодействие STAT3 с другими генами

Связывание цитокина IL-23 с его рецептором IL-23R также может активировать белок STAT3 и таким образом стимулировать развитие и функционирование воспалительных иммунных клеток Th17. В исследованиях было сообщено, что вариант полиморфизма “А”, который кодирует версию белка IL-23R, где аргинин изменяется на глутамин, защищает от псориаза и предотвращает активацию STAT3 в ответ на IL-23, согласно двум исследованиям с участием более 100 европейцев. (53, 54)

Дополнительные возможности, которые могут помочь при псориазе

Вы можете попробовать дополнительные возможности (подходы), перечисленные ниже, если ваш врач решит, что они могут быть подходящими для улучшения течения вашего псориаза. Однако всегда помните, что ни один из них никогда не должен заменять то, что рекомендовал или прописал ваш врач!

Курение

Курение связано с повышенной заболеваемостью псориазом. (55, 56) Хотя этот эффект не был проверен в конкретном случае псориаза, воздействие сигаретного дыма или его соединения – никотина увеличивало выработку воспалительного цитокина IL-6 и белка STAT3 в исследованиях на животных и клетках. (57, 58)

Из-за хорошо известных негативных последствий курения для здоровья, отказ от этой привычки всегда является хорошей идеей, помогает ли она вам с симптомами псориаза или нет.

Психологический стресс

Известно, что психологический стресс связан с началом или ухудшением течения псориаза. (59, 60) Хотя одно из исследований показало, что доказательств такой связи явно недостаточно. (61) Интересно, что метаанализ нескольких исследований связал психологический стресс с повышением уровня активатора STAT3 – цитокина IL-6. (62) Исходя из этого, улучшение проявлений псориаза может опираться на снижение стресса, обучение управления им и подавление реакций на стрессовые раздражители.

Диета

Омега-3 жирные кислоты, содержащиеся в рыбьем жире, могут уменьшить симптомы, частоту вспышек и развития псориаза, согласно некоторым исследованиям с участием людей. (62, 63, 64)  Хотя эти результаты неоднозначны. (65, 66)

В экспериментах на мышах дополнительное получение Омега-3 (PUFAs) снижало развитие иммунных воспалительных клеток Th17, частично предотвращая активацию цитокином IL-6 белка STAT3. (67)

Хотя доказательства, подтверждающие положительное использование Омега-3 при псориазе, слабы, но до 3-х граммов Омега-3 жирных кислот в день обычно признаются безопасными. Вы можете принимать добавки или включать в свой рацион рыбу, такую как скумбрия, лосось, морской окунь, сардины и форель. Исследования показывают, что рыба или качественный рыбий жир (хранящийся в холодильнике) оказываются намного эффективнее биологический добавок с Омега-3.

Несколько исследований связали дефицит витамина D с повышенной частотой и тяжестью псориаза. (68, 69, 70)  Помимо приема добавок или синтетических аналогов, таких как кальцитриол, вы можете повысить уровень этого витамина, сочетая диету, богатую такими продуктами, как сыр, яйца, жирная рыба и говяжья печень, с умеренным воздействием на кожу солнечного света.

Биологические добавки и вещества

Несколько исследований сообщили, что некоторые биологические добавки (или их активные соединения, указаны в скобках) могут как улучшить течение псориаза, так и снизить активность белка/гена STAT3. Однако эти вещества тестировались только на животных и клетках — поэтому мы не можем с уверенностью утверждать, без дополнительных исследований, будут ли их эффекты применимы и к людям.

Более того, ни одно из этих соединений не прошло тщательного тестирования, необходимого для утверждения в качестве вещества для лечения псориаза. Правила создания биологических добавок устанавливают производственные стандарты, но производители не проводят полные исследования, которые требуются, чтобы понять, являются ли эти добавки безопасными или эффективными. Это важная причина, по которой необходимо заранее поговорить со своим врачом, прежде чем пробовать какие-либо новые биологические добавки.

Некоторые биологические добавки, снижающие активность STAT3:

  • Генистейн (71)
  • Берберин (72)
  • Лютеолин (73)
  • Грозовая Лоза Бога (мульти-гликозид) (74)
  • Мать-и-мачеха (tussilagonone) (75)
  • Куркума (куркумин) (76, 77)
  • Пион (Paeonia lactiflora) (paeoniflorin) (78, 79, 80)
  • Таксифолин (дигидрокверцетин) (81)
  • Дурман индийский (withanolides) (82)
  • Красный шалфей (криптотаншинон) (83)
  • Родиола (салидрозид) (84)
  • Чинарут (астильбин) (85)
  • Индигофера красильная Indigo naturalis (индирубин) (86)
  • Воробейник краснокорневой Lithospermum erythrorhizon (шиконин) (87)
  • Красный камфорный гриб Antrodia cinnamomea (88)
  • Ясенец мохнатоплодный Dictamnus dasycarpus (89)
  • Тиноспора сердцелистная Tinospora cordifolia (90)
  • Древогубец метельчатый Celastrus paniculatus (91)

Кроме того, следующие биологические добавки (или их активные соединения, указаны в скобках) предотвращают активацию STAT3 УФ-излучением в исследованиях на животных и клетках. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли они быть полезны в случае людей, получающих УФ-фототерапию псориаза:

  • Плоды граната (92)
  • Кофейная кислота (93)
  • Розмарин (карнозол) (94)
  • Японский перец Zanthoxylum bungeanum (sanshool) (95)

Природные ингибиторы STAT3

Лекарственные препараты

Одобренные FDA лекарственные препараты сунитиниб и никлозамид уменьшали воспаление кожи в исследованиях на мышах и клетках, в том числе за счет снижения активности белка STAT3. (107, 108)  Вопрос о том, могут ли эти препараты оказывать такой-же эффект на людей с псориазом, заслуживает дальнейшего изучения.

Важно иметь в виду, что эти лекарства отпускаются только по рецепту, и могут иметь нежелательные побочные эффекты. Никлозамид применяется для лечения некоторых типов рака, а сунитиниб – при лечении инфекции ленточными червями. Эти препараты могут помочь вам с псориазом, если вы уже принимаете их, но никогда не добавляйте или не меняйте лекарства, не поговорив сначала со своим врачом.

Специальная техника Qingying Tang из Традиционной китайской медицины улучшила симптомы псориаза, уменьшила выработку белка STAT3, воспалительных цитокинов (IL-17, IL-21, IL-22 и IL-23) и иммунных Th17-клеток в клиническом исследовании с участием 72 пациентов. К сожалению, это исследование не было переведено с китайского языка, и мы не смогли получить доступ к его специфике для критического анализа. (109)

Два китайских растительных препарата (под названиями “Псориаз 1” и Dang-Gui-Liu-Huang Tang) уменьшали воспаление при псориазе путем подавления активности STAT3 и других провоспалительных путей в исследованиях на животных и клетках. (110,111) Эти предварительные результаты должны послужить основой для дальнейшего изучения возможностей этих препаратов для лечения людей с псориазом.

Различные проявления псориаза
Псориаз поражает не только кожу, но и кости, кишечник, суставы, сухожилия…

Что может активировать STAT3

Эксперименты на людях, животных и клетках:

ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ О ПСОРИАЗЕ

Оцените эту статью
Среднее 5 Всего голосов (4)