Метилирование: влияние на здоровье и старение (ген MTHFR)

Метилирование и ген MTHFR
Метилирование ДНК изменяет геном человека и может влиять на старение и многие болезни. Одним из основных генов метилирования является ген MTHFR, самый изученный в нутригеномике. Этот ген участвует в превращении гомоцистеина в метионин с помощью фолиевой кислоты. Он также задействован в переработке серосодержащих аминокислот и производстве глутатиона, нашего главного антиоксиданта.

Статья основана на выводах 105 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед применением тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Что такое метилирование?

Метилирование – это процесс, при котором метильная группа (атом углерода с присоединенными к нему 3-мя атомами водорода) связывается с цитозиновыми нуклеотидами. (1)

Ген MTHFR является ключевым игроком в этом процессе. Ген MTHFR кодирует белок МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктазу) – фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Ген МТНFR имеет несколько вариантов. Например, люди с двумя копиями варианта Rs1801133 или С677Т (всего 4% населения) продуцируют фермент МТНFR, активность которого снижена примерно на 70%. (2)

Мы часто слышим о способах включения или выключения генов, но не часто звучит биохимическая основа метилирования: добавление метильной группы – это один из способов включения и выключения гена. В здоровых клетках метилирование обеспечивает правильную активацию или глушение генов.

Метилирование ДНК вызывает важнейшую модификацию генома, которая участвует в регуляции многих клеточных процессов. Эти процессы включают структуру и стабильность хромосом, транскрипцию ДНК и эмбриональное развитие. (1, 3)

Преобразование фолиевой кислоты в MTHF (или метилтетрагидрофолат) включают в себя множество ферментов, включая MTHFR:
  • Цикл метилирования начинается с гомоцистеина
  • Одна из молекул, затронутых этим путем, участвует в создании ДНК
  • Другая, MTR или метионинсинтаза, преобразует гомоцистеин в метионин. Он нуждается в витамине B12 и 5-MTHF, чтобы функционировать.
  • SAM-е (S-аденозилметионин) имеет присоединенную к нему метильную группу, которую он может “передать” нашей ДНК, вызывая метилирование ДНК
  • Конечным результатом цикла метилирования является метионин, но он также производит другие соединения, важные для антиоксидантной защиты, такие как глутатион и влияет на метаболизм фолиевой кислоты.

Но если цикл метилирования становится менее эффективным – например, если активность гена MTHFR снижена, а гомоцистеин недостаточно преобразуется в метионин, то происходит накопление гомоцистеина. Высокие показатели гомоцистеина являются большим фактором риска многих заболеваний – от воспаления и болезней сердца до диабета, аутоиммунных заболеваний (таких как псориаз), неврологических проблем, рака и других. (2)

Метилирование и ген MTHFR
Цикл метилирования. Обратите внимание на необходимость витаминов группы В – В6, В12, пищевые фолаты и фолиевую кислоту.

Что такое ген MTHFR?

Ген MTHFR кодирует фермент, известный как метилентетрагидрофолатредуктаза или MTHFR. Этот фермент отвечает за превращение 5, 10-метиленового ТHF в 5-метиловый ТHF, который необходим для превращения гомоцистеина в метионин. (1, 2)

Этот фермент очень важен для производства ДНК и путей метилирования, которые необходимы для всех функций организма. (2)

MTHFR также играет центральную роль в трансформации фолиевой кислоты в SAM (аденозилметионин), универсальный метильный донор в клетках, и влияет на статус метилирования ДНК.

Ген MTHFR и метилирование
Схема участия гена MTHFR в цикле метилирования.

Типы метилирования ДНК

Метилирование – основа эпигенетики, науки о том, как окружающая среда влияет на наши гены. Окружающая среда обитания, образ жизни и диета – все это факторы, которые могут включать или выключать гены. Представленные здесь паттерны метилирования и деметилирования могут оказывать влияние на здоровье, старение и хронические заболевания, например, на риски развития рака. (4)

Хотя избыточное и недостаточное метилирование может быть вредным, важно понимать, какие конкретные генывключаются или выключаются“.  Активация или деактивация некоторых ключевых генов или областей может привести к наиболее серьезным осложнениям для здоровья (например, как гипометилирование так называемых повторяющихся последовательностей при раке). (5)

Гиперметилирование ДНК

Здоровый организм имеет определенный уровень метилирования. Нерегулярная и чрезмерно метилированная ДНК может изменить активность генане позволяя ему делать то, на что он запрограммирован. Изменения в расположении метильных групп могут вызывать заболевания. (6)

Некоторые ученые даже использовали количество метилирования в определенных генах в качестве биологических часов, так как метилирование в отдельных генах пропорционально возрасту. Такие последствия могут приводить к таким болезням, но не ограничиваются только ими:

  • Онкологические заболевания
  • Снижение функции иммунной системы
  • Ухудшение здоровья мозга
  • Снижение энергии и возможностей физической активности
  • Ускорение старения

Слишком сильное метилирование ДНК может инактивировать и снижать экспрессию определенных генов-супрессоров опухоли, что способствует развитию рака. (3)

Кроме того, внешние факторы окружающей среды могут изменять метилирование. Другими словами, в то время как аномальное метилирование в ДНК может быть передано по наследству, этот баланс также может быть изменен всем, что нас окружает. (6)

Гипометилирование ДНК

Слишком мало метилирования также может быть вредным. При недостаточном метилировании ДНК в организме может возникнуть геномная нестабильность и клеточная трансформация. (3)

И хотя считалось, что гиперметилирование чаще встречается при раке, более поздние исследования показали, что гипометилирование также играет определенную роль в онкологических заболеваниях. Гипометилирование может быть полезно при раке в краткосрочной перспективе, но оно также может ускорить рост опухоли. (7)

Метилирование при раке было описано фразой – “слишком много, но также слишком мало”. При раке некоторые части ДНК пере-метилированы, а другие недо-метилированы, что приводит к полному дисбалансу нормального цикла метилирования ДНК. (8)

Помимо рака, гипометилирование также может способствовать воспалению, приводя к атеросклерозу и аутоиммунным заболеваниям, таким как волчанка и рассеянный склероз. (5)

Деметилирование ДНК

Деметилирование ДНК также может играть определенную роль в образовании злокачественных опухолей. (9)

Во время развития эмбриона этот процесс имеет решающее значение. Ученые долго пытались понять, как сложные биохимические сигналы передаются в эмбрионе, чтобы идентичные стволовые клетки могли развиться в специализированные клетки, ткани и органы. Деметилирование происходит в ранних эмбрионах и имеет важное значение для дифференцировки стволовых клеток в определенные типы клеток. Оказалось, что участки ДНК включаются или выключаются, а затем модифицируются с помощью деметилирования для здорового развития организма. (10)

Деметилирование устраняет модификацию нуклеотидов ДНК. (6)

Метилирование при старении
Принципиальная схема эпигенетических часов в течение жизни человека (источник)

Метилирование и старение: эпигенетические часы

Метилирование – это не черно-белое явление. И дело не только в том, более или менее метилирована ваша ДНК, но и в том, как именно. Оказывается, метилирование усиливается в детском возрасте, когда происходит большая часть этого процесса. Но с возрастом только определенные участки ДНК, CpG-островки, становятся сверх-метилированными, в то время как остальные части ДНК – остаются недо-метилированными. Такое состояние считается признаком старения. (11)

Основываясь на паттерне метилирования CpG, ученые теперь могут предсказать чей-то возраст. Это называется “эпигенетическими часами” – биомаркером старения, основанным на специфическом прогрессирующем паттерне метилирования, общем для большинства людей, который говорит нам о нашем “функциональном возрасте”. Но есть также “дрейф”, присущий каждому человеку, паттерн, немного отличающийся от общей популяции, который называется “эпигенетическим дрейфом”, что чаще всего исследуется учеными. (11)

В принципе, основываясь на вашем паттерне метилирования ДНК, ученые могли бы определить ваш “эпигенетический возраст” и сравнить его с вашим фактическим возрастом. Исходя из этого, вы можете быть эпигенетически моложе или старше. И если вы эпигенетически старше, это может указывать на большую вероятность проблем со здоровьем в ближайшее время. (11)

Метилирование ДНК и скорость старения
Общий ход человеческой жизни в контексте здоровья и производительности. Профилактика заболеваний может увеличить продолжительность жизни. Потенциальные восстановительные действия, обращающие многие биологические часы назад к молодому продуктивному здоровому состоянию, могут помочь предотвратить потерю функций и, возможно, привести к будущему повышению производительности.

Варианты гена MTHFR

Генетические вариации в гене MTHFR приводят к снижению активности фермента MTHFR и связаны с рядом заболеваний и состояний организма, включая сердечно-сосудистые болезни, неврологические дефекты, некоторые формы рака, психические расстройства, диабет и осложнения беременности. (3, 4)

Две, наиболее распространенные мутации (полиморфизмы) гена MTHFR, обнаруженные у человека, являются: rs1801133 и rs1801131.

rs1801133 (MTHFR C677T)

Аллель А этого полиморфизма связан со снижением активности фермента MTHFR, повышением общего уровня гомоцистеина и изменением распределения фолиевой кислоты. (1) У людей с аллелем А наблюдается снижение нормальной активности MTHFR на 35%, а у людей с генотипом АА – на 70%. (5)

Особенности rs1801133:
  • Каждый аллель А был связан с более низкой активностью метилирования и более высоким уровнем гомоцистеина (2)
  • Генотип AA показывает снижение активности фермента MTHFR на 70%
  • Генотип AG демонстрирует 30-40% сниженной активности фермента (68, 69, 70)

rs1801131 (MTHFR A1298C)

Эта мутация также влияет на активность фермента MTHFR и уровень гомоцистеина, но в меньшей степени, чем rs1801133. (1)

Ферментативная активность MTHFR у людей с одним минорным аллелем в мутации rs1801133 ниже, чем активность, присутствующая при одном минорном аллеле в мутации rs1801131. (6)

Снижение активности фермента MTHFR приводит к снижению превращения аминокислоты гомоцистеина в метионин и накоплению гомоцистеина в крови. Аномально повышенные уровни гомоцистеина называют “гомоцистинурией” или “гипергомоцистеинемией”. (4)

Повышение уровня гомоцистеина в крови может увеличить восприимчивость к ряду заболеваний. (3, 4)

Ряд исследований связал полиморфизмы MTHFR, особенно rs1801133, с различными заболеваниями, но результаты иногда были противоречивы. Это противоречие можно объяснить небольшими размерами выборки и этническими факторами, влияющими на презентацию заболеваний в различных популяциях по всему миру. (2)

Ген MTHFR
MTHFR является центральным геном в цикле метилирования и является ограничивающим фактором для получения метильных групп из фолата. Общие генетические варианты в кодировании этого гена затрагивают более половины популяции населения мира.

Заболевания, связанные с мутациями гена MTHFR

Ассоциация между данным генотипом и состоянием организма или болезнью не обязательно означает, что генотип вызывает эту болезнь. Тем не менее, аллель A в полиморфизме rs1801133 был связан со многими заболеваниями, включая:

  • Инсульты различного рода в различных популяциях людей (7, 8, 9, 10) и инсульты у детей (11)
  • Заболевания сердца при снижении уровня фолиевой кислоты (12)
  • Высокое кровяное давление (также при генотипе GG MTHFR rs1801131) (13)
  • Мужское бесплодие, особенно в азиатских популяциях (14, 15, 16, 17)
  • Депрессия (высокий уровень гомоцистеина и дисфункция метаболических путей метилирования имеют решающее значение для синтеза норадреналина и серотонина) (18, 19)
  • Расстройства аутистического спектра (20, 21, 22, 23)
  • Болезнь Альцгеймера (24, 25)
  • Деменция (26)
  • Болезнь Паркинсона (24, 25)
  • Рассеянный склероз (хотя доказательства противоречивы) (27, 28, 29)
  • Ревматоидный артрит (30)
  • Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (при rs1801131) (31)
  • Мигрени с аурой или без нее (32, 33, 34). Другое исследование показало, что генотип АА был обратно связан с мигренями. Однако у людей с генотипом АА, у которых были мигрени, значительно чаще возникали проблемы с сердцем. (35)
  • Сахарный диабет и диабетические проблемы почек (нефропатия) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Риски варьируются между европейскими, азиатскими, арабскими и китайскими (ханьскими) популяциями. (36, 37, 38, 39)
  • Шизофрения (40, 41)
  • Униполярное депрессивное расстройство и биполярное расстройство (40, 41)
  • Нарушение слуха (49)
  • Снижение плотности костной ткани в позвоночнике и его шейном отделе (50)
  • Кластерная головная боль (51)
  • Эпилепсия (52)
  • Заболевания периферических артерий (53)
  • Худшие исходы при терминальной стадии заболевания почек (54)
  • Побочные эффекты приема метотрексата при ревматоидном артрите (55) и повышенная токсичность для печени от метотрексата (блокатора фолатов) (56)
  • Рецидивирующая потеря беременности (выкидыши) (57, 58)
  • Преэклампсия – серьезное осложнение беременности (59)
  • Синдром Дауна у ребенка (если у матери есть один или оба аллеля А) (60)
  • Дефекты нейронной трубки, такие как анэнцефалия и расщепление позвоночника у новорожденных (61)
  • Расщелина губы и неба (62)
  • Низкий уровень лютеинизирующего гормона (63)
  • Катаракта (64)
  • Очаговая алопеция (65)
  • Более тяжелое течение колита (66)
  • Рак: ранее было доказано, что дефицит фолиевой кислоты может увеличить частоту различных форм рака. MTHFR непосредственно участвует в метаболизме фолатов, и поэтому мутации MTHFR могут оказывать влияние на развитие рака. (2, 42)
    • Повышенный риск развития – рак предстательной железы (2, 42)
    • Рак яичников (2, 42)
    • Рак пищевода (2, 42)
    • Рак желудка (2, 42): люди с аллелем А были более склонны к развитию рака желудка после инфекции H.Pylori (43)
    • Рак мочевого пузыря (2, 42)
    • Рак головного мозга (44)
    • Рак легких (45)
    • Рак почки (46)
    • Рак головы и шеи (47)
    • Рак толстой кишки и другие побочные эффекты от лечения 5-фторурацилом (48)

Если у вас есть генотип, связанный с низкой активностью MTHFR, и вы обеспокоены каким-либо конкретным состоянием здоровья, то ваш врач может помочь разработать соответствующую стратегию профилактики.

Дополнительные возможности по влиянию на метилирование ДНК

Анализы на уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты

Следует отметить, что большинство исследований, проведенных на генах MTHFR, показывают корреляции с заболеванием только тогда, когда уровень гомоцистеина высок или уровень фолатов низок. Поэтому вы можете спросить своего врача о необходимости сдачи анализов на уровень фолиевой кислоты или гомоцистеина. Высокие значения гомоцистеина показывают, что у вас может быть проблема метилирования или присутствует дефицит витаминов B12 / фолиевой кислоты, также  вызванный возможной мутацией гена MTHFR.

Если ваши анализы показывают высокий уровень гомоцистеина, ваш врач, скорее всего, посоветует соответствующую диету и прием витаминов. Этот план, вероятно, будет включать повышенное потребление фолиевой кислоты, витамина В12 и витамина В6, которые влияют на уровень гомоцистеина в крови. (4)

Богатая этими витаминами диета, включающая фрукты, овощи, темную листовую зелень (шпинат, капуста, бок-чой и швейцарский мангольд), яйца и красное мясо, обеспечивает нужное количество витаминов группы В, необходимые для поддержания низкого уровня гомоцистеина. Кроме того, добавление всех этих трех веществ может дополнительно улучшить уровень гомоцистеина. (4)

У здоровой контрольной группы людей был выявлен уровень гомоцистеина менее 7 мкмоль/л, тогда как у больных шизофренией он составлял в среднем 12 мкмоль/л. (67)

Биодоступность фолиевой кислоты

Недавно было обнаружено, что человеческий кишечник может очень эффективно преобразовывать фолаты из пищевых источников в 5-MTHF (тип фолата, который может использовать наш организм). Однако его способность превращать дополнительный искусственный фолат – ограничена. (71)

Восстановленный фолат ((6S) 5-MTHF) – это биодоступная форма фолиевой кислоты, которая легко усваивается и метаболизируется в организме человека. Он доступен в виде добавок, обычно маркированных как L-метилтетрагидрофолат или метилфолат. (72, 73, 74)

Кроме того, вы можете добавить метил-витамин В12 (метилкобаламин), более  биодоступную форму витамина В12, вместо обычного витамина В12. Это облегчит доступ к витамину В12 для вашего организма.

Если у вас обнаружены генотипы АА rs1801133 и GG rs1801131 в гене MTHFR, то лучше всего для вашего здоровья, если вы поговорите с врачом о добавках и других вариантах улучшения состояния.

Потребность в фолиевой кислоте

В настоящее время рекомендуемый уровень получения фолиевой кислоты составляет 400 мкг/сут для среднего взрослого человека с увеличением до 600 мкг/сут для беременных и кормящих женщин. (4)

Имейте в виду, что добавление фолатов, как известно, маскирует существующую анемию, вызванную недостаточным уровнем витамина В12. Чтобы избежать дефицита B12, держите своего врача в курсе любых добавок или лекарств, которые вы решите принимать. (75)

Увеличение потребления холина

Холин может помочь вашему организму обойти недостаток фолиевой кислоты в цикле метилирования. (R, R) Хорошие источники холина включают яичные желтки, говяжью печень и зародыши пшеницы. Метаболит холина, бетаин, на самом деле является тем, что работает через цикл метилирования, поэтому пищевые источники бетаина (свекла, киноа и шпинат) также будут полезны. Существуют добавки с бетаином (называются TMG).

Способы влияния на ген MTHFR 

Увеличение активности MTHFR

Исследования с участием человека
Исследование на грызунах
  • Индол-3-карбинол (R)

Снижение активности

Исследования с участием человека
  • Метотрексат (R)
  • Гомоцистеин (R)
  • Тамоксифен (R)
  • Третиноин (R)
  • Ралоксифен гидрохлорид (R)
  • Парацетамол (R)
  • Тоцилизумаб (R)
  • Пентанал (R) (содержится в оливковом масле и нескольких эфирных маслах. Также присутствует в пиве Банту, сливовом бренди, кардамоне, листьях кориандра, рисе, бурбонской ванили, мускатном шалфее, вареных креветках, морских гребешках, яблоках, бананах, черешне, черной смородине и других продуктах)
Исследования на грызунах
  • Диета с высоким содержанием жиров (особенно при ожирении) (R)
  • Бисфенол А (R)

ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ О ГЕНАХ

Оцените эту статью
Среднее 4.5 Всего голосов (4)