Болезнь Крона связана с мутациями гена NOD2 / CARD15

Ген NOD2 в кишечнике
Ген NOD2 чувствует разницу между вредными и полезными бактериями в кишечнике. Когда он работает неправильно, то воспалительные сигналы могут быть сильно увеличенными и способствовать развитию болезни Крона.

Статья основана на выводах 62 научных исследований

В статье цитируются такие авторы, как:

Внимание! Все статьи на сайте носят информационный характер. Перед применением тех или иных техник или рекомендаций обязательно проконсультируйтесь со своим врачом или профильным специалистом.

Что такое ген NOD2 или CARD15?

Ген NOD2 (его еще часто называют CARD15) – это рецептор распознавания образов, который распознает белки, принадлежащие бактериям, и активирует иммунный ответ. Он реагирует как на потенциальные патогены, так и на полезные микробы, постоянно поддерживая низкий уровень иммунной активности в кишечнике и регулируя баланс между нашим организмом и нашей микрофлорой кишечника.

Таким образом, NOD2 подобен toll-подобным рецепторам (TLRs, включая TLR4 и TLR9), которые выполняют аналогичные задачи распознавания полезных и патогенных бактерий. На самом деле NOD2 тесно сотрудничает с семейством TLR-рецепторов: NOD2 регулирует TLR, и они оба необходимы для здорового иммунного ответа на патогенную бактериальную инфекцию. Однако, когда эта связь нарушается или изменяется, то формируется повышенное воспаление, что может привести к воспалительным заболеваниям кишечника. (RRR)

Как и рецепторы TLRs, ген NOD2 также усиливает воспаление через транскрипционный фактор NF-kB. (R)

Ген NOD2 и его сигнальные пути
Сигнальные пути, инициированные геном NOD2. (источник)

Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – это группа аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалением и язвами в слизистой оболочке кишечника, которые могут привести к следующим симптомам: диарее, болям в животе, усталости, лихорадке, ректальному кровотечению, дефициту питательных веществ и потере веса. Такие заболевания включают в себя как язвенный колит, так и болезнь Крона. (R)

Болезнь Крона отличается от язвенного колита тем, что она сосредоточена выше в пищеварительном тракте (обычно в тонком кишечнике, хотя может возникать где угодно между ртом и анусом) и может повреждать более широкие слои тканей. (RR)

Мутации в гене NOD2
Мутации в гене NOD2 приводят к развитию воспалительных заболеваний кишечника или, даже, к раку толстой кишки. (источник)

Вызывает ли мутация гена NOD2 болезнь Крона?

Ген NOD2 улавливает признаки бактерий в кишечнике и регулирует иммунную и воспалительную реакцию на них через толл-подобные рецепторы (TLR). Таким образом, NOD2 регулирует, какие виды бактерий могут жить и размножаться в кишечнике, и если ген NOD2 работает неправильно, то как реакции TLR-рецепторов, так и кишечная флора могут стать несбалансированными и способствовать болезням. (RR)

Люди с мутациями в гене NOD2, как правило, имеют в кишечнике повышенный уровень бактерий Bacteroidetes, повышенный уровень E. coli и сниженный уровень F. prausnitzii. Неудивительно, что эти изменения также связаны с болезнью Крона. Интересно, что мыши с дефицитом гена NOD2 демонстрировали высокое воспаление кишечника и активацию иммунных клеток Th1-типа в ответ на бактериальные инфекции. (RRRRR)

Однако, хотя активация NOD2 может вызвать воспаление через TLR-рецепторы, его взаимодействие с ними (в частности, с TLR4) не так однозначно. Когда сигнализация TLR4 усиливается, то ген NOD2 может стать противовоспалительным, снижая уровень цитокина IL-12 и успокаивая воспалительный каскад. (R)

Некоторые ученые утверждают, что именно эта сложная коммуникация, а не просто чрезмерная реакция на нормальную кишечную флору, лежит в основе связи NOD2 с болезнью Крона. С другой стороны, исследования убедительно свидетельствуют о том, что мутации гена NOD2, связанные с болезнью Крона, вызывают потерю функций этого гена. (RR)

Это означает, что ключ к решению проблем воспалительных заболеваний кишечника не будет таким простым, как увеличение или уменьшение экспрессии гена NOD2. Скорее всего, активность NOD2, TLR4 и IL-12 должна быть сбалансирована, адекватно реагируя на полезные и патогенные бактерии в кишечнике. (RR)

Ген NOD2 связан с болезнью Крона
Мутации в гене NOD2 приводят к нарушению состава микрофлоры кишечника и к повышенной чувствительности болезни Крона. (источник)

Варианты гена NOD2

NOD2 – это широко изученный ген, и его связь с болезнью Крона хорошо установлена, причем многочисленные варианты этого гена, как было подтверждено, имеют сильные негативные эффекты. (RR)

Самые сильные эффекты, связанные с болезнью Крона, исходят от мутаций SNP rs2066844-T, rs2066845-C и rs2066847-C. У немногих людей с минорным генотипом только в одном из этих вариантов вероятность развития болезни Крона в 35 раз выше. К счастью, вредные аллели у этих SNP очень редки. (R)

Другие мутации, связанные с болезнью Крона, но менее значимые, включают rs17221417-G и rs5743289-T. (RR)

NOD2 rs17221417

Основной аллель С наблюдается у 88% общей популяции людей. Минорный аллель G наблюдается у 12% населения.

  • Аллель C – не связан с болезнью Крона
  • Аллель G – ассоциирован с болезнью Крона (R)

NOD2 rs2066844

Основной аллель С наблюдается у 99% общей популяции людей. Минорный аллель Т наблюдается у 1% населения.

  • Аллель С – не связан с болезнью Крона
  • Аллель T – сильно ассоциируется с болезнью Крона
Аллель Т ассоциирован с:
  • более высоким риском развития болезни Крона – примерно в 2 раза больший риск у гетерозиготного варианта, а гомозиготный вариант (ТТ) даёт рост риска в 17 раз (Р)
  • сниженный риск развития туберкулеза (R)

NOD2 rs2066845

  • Аллель С – сильно ассоциируется с болезнью Крона
  • Аллель G – не связан с болезнью Крона

NOD2 rs2066847

Минорный аллель С наблюдается у 1% населения.

  • Аллель С – сильно ассоциируется с болезнью Крона (R, R)
  • Аллель G – не связан с болезнью Крона

У пациентов с болезнью Крона и с вариантом rs2066847-С наблюдаются измененные реакции на бактерии в кишечнике. Такие люди имели измененную микрофлору кишечника, повышенную экспрессию воспалительных генов и повышенную корреляцию между специфической экспрессией генов и микробами.Выявляются высокий уровень интерлейкина IL-17A. (R)

У пациентов с болезнью Крона и с вариантом rs2066847-С были выявлены сдвиги в микрофлоре кишечника, в частности в количестве Clostridium coccoides (Клостридии, анаэробные бактерии нормальной микрофлоры), а при курении и приеме лекарств от болезни Крона, был обнаружен сдвиг в численности Faecalibacterium prausnitzii spp. (бактерии нормальной микрофлоры в толстом кишечнике). (R)

Вариант rs2066847-С показывает ассоциацию с повышением риска развития болезни Паркинсона (исследование на китайской популяции). (R)

NOD2 rs5743289

Основной аллель С наблюдается у 95% общей популяции людей. Минорный аллель Т наблюдается у 5% населения.

  • Аллель C – не связан с болезнью Крона
  • Аллель T – ассоциирован с болезнью Крона у датских детей (R)
Связь гена NOD2 и болезни Крона с воспалительными заболеваниями суставов
Патогенетическая связь между спондилоартропатиями (СПА) и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) предполагает так называемую гипотезу ‘кишечно-синовиальной оси’. Различные факторы окружающей среды (кишечные бактерии-дисбактериоз) и хозяина (миграция активированных кишечных иммунных Т-клеток и макрофагов), приводящие к инициации воспаления у генетически предрасположенных лиц, могут выступать в качестве триггеров воспалительных реакций против компонентов кишечника и суставов. Пациенты с ВЗК, несущие специфические аллели лейкоцитарных антигенов человека (HLA) (такие как DRB1 0103 аллель, HLA-B27, HLA-B35, HLA-B44) и мутации гена NOD2, подвержены более высокому риску развития спондилоартропатий. (источник)

Дополнительные подходы по снижению воспаления в кишечнике

Достаточный уровень витамина D

Витамин D необходим для правильной работы гена NOD2, и дефицит витамина D потенциально вреден для связи между NOD2, toll-подобными рецепторами и кишечной микрофлорой. Кроме того, многочисленные исследования показали, что люди с более высоким уровнем циркулирующего витамина D в крови были менее склонны к развитию болезни Крона. (R)

Однако в клеточных исследованиях мутации в гене NOD2 оказывали более сильный эффект, чем уровень витамина D; то есть люди с мутациями NOD2 вряд ли смогут корректировать функцию этого гена только с помощью витамина D. (RRR)

Болезнь Крона (и стероиды, используемые для ее лечения) были связаны с дефицитом кальция и витамина D, и последующим остеопорозом. Лучший источник витамина D – умеренное воздействие солнечных лучей на кожу. (RRR)

Устойчивый крахмал

Другим веществом, которое, по-видимому, необходимо для правильной работы NOD2, является бутират, короткоцепочечная жирная кислота, вырабатываемая полезными бактериями в кишечнике. Одно исследование показало, что бутират увеличивал экспрессию NOD2 при одновременном снижении воспалительного фактора NF-kB. Вредные мутации гена NOD2 имеют тенденцию увеличивать активность NF-kB, поэтому бутират исследуется наукой на предмет его способности корректировать этот воспалительный путь. (RR)

До сих пор потенциальные свойства бутирата были больше изучены при язвенном колите, чем при болезни Крона. Однако в одном исследовании с участием 13 человек с болезнью Крона добавки бутирата улучшали состояние в 69% случаев, а симптомы полностью исчезали у 54% (у 7 участников этого исследования). (RRRRR)

Бутират можно найти в качестве био-добавки, но ваше питание также сильно влияет на то, сколько бутирата будет выработано вашими кишечными бактериями.

В случае болезни Крона био-добавки бутирата вряд ли серьезно помогут, потому что он должен создаваться в вашем толстом кишечнике, что происходит, когда вместе с пищей мы получаем устойчивый крахмал и пищевые волокна (клетчатку).

Поэтому лучшими продуктами для увеличения производства бутирата микрофлорой являются продукты с большим количеством устойчивого крахмала, которые вы не можете переварить, но который ваша микрофлора кишечника использует для своей жизнедеятельности. Печеный картофель, который сразу охлаждается после готовности, зеленые бананы – это два хороших источника устойчивого (или резистентного) крахмала. (RRR)

В общем, употребление в пищу фруктов и овощей, которые содержат много клетчатки, поможет вырабатывать бутират в толстом кишечнике.

Продукты питания, содержащие резистентный (устойчивый) крахмал
Продукты питания, содержащие устойчивый (резистентный) крахмал

Омега-3 жирные кислоты

Учеными было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты снижают активность как гена NOD2, так и рецептора TLR4 у свиней. Вероятно, что омега-3 кислоты в основном действуют на TLR4, но с побочным эффектом снижения потребности в активизации NOD2 в ответ. (RR)

В клиническом исследовании с участием 49 беременных женщин с ожирением добавка омега-3 жирных кислот снижала экспрессию TLR4 в жировых тканях и плаценте. Также эти жирные кислоты снижали уровень TLR4 в других клетках. (R)

Потребление омега-3 жирных кислот, в том числе из рыбы, было обратно связано с развитием болезни Крона; то есть люди, которые едят больше жирной морской или океанической рыбы (и омега-3 в неё), имеют меньше шансов заболеть болезнью Крона.

Неясно, могут ли добавки омега-3 помочь при уже развившейся и прогрессирующей болезни Крона. Однако многочисленные исследования показали, что омега-3 могут помочь сохранить болезнь Крона в ремиссии. (RR)

Баланс между омега-3 и омега-6 жирными кислотами может быть более важным, чем только потребление омега-3. Люди, которые едят больше омега-6 жиров и меньше омега-3 жиров, по-видимому, более восприимчивы к воспалительным заболеваниям кишечника.

Морепродукты являются самыми богатыми источниками омега-3, а подсолнечное, кукурузное, соевое и хлопковое масла являются одними из самых богатых источников омега-6 жирных кислот, и их следует избегать, или сильно сократить в питании. (R)

Пробиотики

Из-за тесной связи гена NOD2 с микрофлорой кишечника ученые изучают, могут ли пробиотики быть полезны людям с вредными мутациями NOD2. (R)

Некоторые виды полезных бактерий в своих клеточных стенках производят белки, называемые пептидогликанами, NOD2 воспринимает эти белки, распознает присутствие полезных бактерий и подавляет воспалительную реакцию. (R)

Некоторые пробиотики (штаммы бактерий) были изучены у людей с болезнью Крона, включая Lactobacillus rhamnosusLactobacillus caseiBifidobacterium breve,  Bifidobacterium longum и Saccharomyces boulardii. Из них первые четыре показали некоторые перспективы для людей с активной болезнью Крона, в то время как S. boulardii и L. rhamnosus могут быть полезны для сдерживания болезни у пациентов в ремиссии. (R)

Куркумин

Некоторые исследования показали, что куркумин снижает активацию гена NOD2, рецептора TLR4 и транскрипционного фактора NF-kB. Однако, как и в случае с омега-3, снижение активности гена NOD2 вполне может быть результатом, а не причиной уменьшения других воспалительных сигналов; то есть, когда TLR4 и NF-kB низкие, гену NOD2 не нужно их регулировать. (R)

Куркумин – это природное противовоспалительное соединение, получаемое из корней растения куркумы. Многочисленные клинические исследования дали многообещающие результаты для куркумина при воспалительных заболеваний кишечника (включая и болезнь Крона). Помните, что никогда не следует сочетать био-добавки с лекарствами , предварительно не обсудив эти комбинации со своим врачом. (RRR)

ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ О БОЛЕЗНИ КРОНА

Оцените эту статью
Среднее 5 Всего голосов (2)