Аутофагия - это процесс, посредством которого наши клетки перерабатывают свои компоненты. Большую часть времени аутофагия проходит спокойно в фоновом режиме, но когда клетки находятся под негативным воздействием, аутофагия становится более важной. Читайте дальше в статье, чтобы больше узнать об аутофагии и том, как она работает, что может регулировать аутофагию и какие факторы ее усиливают.
Статья основана на выводах 91 научного исследования
В статье цитируются такие авторы, как:
- Комитет по биологии рака, центр интегративных наук Гордона, Чикагский университет, Иллинойс, США
- Кафедра молекулярной биологии и биохимии, Университет Рутгерса, Пискатауэй, Нью-Джерси, США
- Молекулярно-клеточная биология аутофагии, институт Фрэнсиса Крика, Лондон, Великобритания
- Отделение биохимии и молекулярной и структурной биологии, институт Йожефа Стефана, Любляна, Словения
Обратите внимание, что цифры в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.
Что такое аутофагия?
Аутофагия (от греч. αὐτός - сам и φαγεῖν - есть) - это регулируемый процесс, посредством которого клетка разлагает свои или чужеродные компоненты. Затем клетка может перерабатывать полученные полезные химические компоненты для своего существования. (1)
Это позволяет аутофагии регулировать баланс белкового состава в клетке, предотвращать накопление токсичных отходов, поддерживать функцию клеточных органелл, удалять вторгающиеся патогены и поддерживать клетки в периоды низких энергозатрат при голоде. (2)
Научное понимание аутофагии было подчеркнуто, когда японский ученый Есинори Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свои открытия механизмов аутофагии в 2016 году.
Механизм аутофагии
По существу аутофагия - это создание "мусорного мешка" (аутофагосомы), в который собираются клеточные компоненты и затем они доставляются в "центр рециркуляции" клетки (лизосому), чтобы разбить их на составные молекулы, которые затем могут быть переработаны в новые компоненты клетки.
Гены связанные с аутофагией отвечают за производство структур, осуществляющих аутофагию. Комплекс VPS34 (PI 3-киназа III класса) инициирует аутофагосому, ген ATG9 способствует ее расширению, а комплекс генов ATG12 - ATG5– ATG16L1 рекрутирует белки ATG8, которые завершают образование и участвуют в целенаправленном захвате составных молекул. (3)
Другие гены участвуют во включении и выключении аутофагии. Эти гены могут обнаруживать негативные изменения в клетке. Протеинкиназа mTOR реагирует на уровень питательных веществ в клетке и уменьшает аутофагию (разрушая ULK1, предотвращая образование комплекса VPS 34), когда у клетки есть много доступных питательных веществ. Клеточная протеинкиназа АМФК контролирует энергетические уровни в клетке (количество АТФ) и активирует аутофагию, когда это количество снижается. Ген HIF1A обнаруживает доступное количество кислорода и включает аутофагию (нацеливание митохондрий), когда уровень кислорода снижается (гипоксия). (4, 5)
Недавнее исследование выявило, что белок p62 (белковый комплекс, связанный с ядерной оболочкой) помогает доставлять различные типы мусора в клеточные "перерабатывающие центры" и при его сильной и длительной активации приводит к 20-30% увеличению длительности жизни короткоживущих прозрачных круглых червей. Белок p62 является драйвером процесса переработки в процессе аутофагии. Известно, что p62 избирательно доставляет агрегированные белки и изношенные митохондрии в центры рециркуляции. (90)
Гены сиртуина (активируемые ресвератролом) могут ингибировать mTOR, что повышает аутофагию. (6) Сообщается также, что низкие уровни кофермента NAD+ (никотинамидадениндинуклеоти́да) увеличивают аутофагию. (7)
Ограничения исследований аутофагии
К сожалению, механизмы аутофагии чрезвычайно трудно изучить у человека, поэтому подавляющее большинство исследований, обсуждаемых в этой статье, было проведено на животных и клетках. Такое отсутствие клинических доказательств означает, что очень мало достоверных выводов можно сделать об аутофагии и её связи со здоровьем человека.
Цели аутофагии
Когда все идет гладко в клетке, процесс аутофагии находится на низком уровне, помогая перерабатывать изношенные клеточные компоненты. Это своего рода режим "технического обслуживания" наших клеток.
Но когда в клетке возникает стресс (недостаточно питательных веществ или энергии, увеличивается количество измененных компонентов или происходит вторжение микробов), то аутофагия включается на полную мощность, чтобы помочь защитить нас. Этот режим аутофагии называется - "реакция на стресс".
Старение и продолжительность жизни
Активация аутофагии противодействует возрастному накоплению поврежденных клеточных компонентов и повышает метаболическую эффективность клеток. (8)
Аутофагия - это ответ на стресс, что помогает клеткам стать более устойчивыми при снижении доступной энергии. В частности, аутофагия может быть активирована для удаления дисфункциональных митохондрий (митофагия), которые производят много вредных активных форм кислорода(АФК), приводящих к деградации клетки. (9) Эти процессы, как сообщается наукой, увеличивают продолжительность жизни нескольких видов животных.
Психический стресс
Типичное действие аутофагии обеспечивает защиту от развития психических расстройств. Нарушения аутофагических процессов связаны с повышенным риском развития некоторых психических заболеваний, в том числе, депрессии и шизофрении. (11)
Посмертные исследования головного мозга людей с депрессией и шизофренией выявили недостаточность основных аутофагических путей. (12, 13)
Нейродегенерация
Многие нейродегенеративные заболевания проистекают из накопления деформированных белков в нейронах и вокруг них, вызывая постепенную гибель клеток головного мозга и последующую потерю психических способностей. (14)
Аутофагия защищает нас нейродегенеративных болезней, удаляя эти белки. При болезни Хантингтона она удаляет белок хантингтона (HTT) (15), при болезни Альцгеймера она удаляет амилоид-бетта (созданный из белка APP) (16), при болезни Паркинсона она удаляет ⍺-синуклеин (SNCA), а при деменции она удаляет микротрубочко-ассоциированный белок tau. (17)
Инфекционные заболевания
Аутофагия способствует борьбе с инфекционными заболеваниями тремя способами:
- Прямое удаление микробов из клеток (ксенофаги)
- Удаление токсинов, вызванных инфекциями
- Модуляция иммунного ответа на инфекции (14)
Инфекционные микробы (такие как Mycobacterium tuberculosis s и группа бактерий Streptococcus), вирусы, такие как ВИЧ, и простейшие, удаляются из организма с помощью процессов аутофагии. (18, 19, 20, 21)
Воспаление
Аутофагия может как увеличивать, так и уменьшать воспалительные реакции в организме. Она усиливает воспаление при обнаружении инвазии патогена в клетку и стимулирует включение иммунного ответа. (22)
Аутофагия затем уменьшает воспаление, вызванное иммунным ответом, очищая клетку от антигенов, которые стимулируют этот иммунный ответ. Кроме того, аутофагия также удаляет молекулы про-иммунного ответа, продуцируемые клеткой в ответ на инвазию патогенов. (23)
Производительность работы мышц
Во время физической тренировки мы переносим биологический стресс на наши клетки. Потребление клеткой энергии растет, и клеточные компоненты могут изнашиваться быстрее.
При физической нагрузке аутофагия увеличивается, чтобы:
- Поддерживать баланс потребления энергии внутри клетки
- Уменьшать количество требуемой внешней энергии (более эффективно перерабатывать существующие молекулы в энергию)
- Убедиться, что деградированные клеточные компоненты удалены, прежде чем они начнут вызывать какие-либо проблемы в клетке. (24)
Рак
Аутофагия играет определенную роль в предотвращении возникновения рака и подавлении злокачественных клеток на ранних стадиях рака. Аутофагия подавляет про-раковые процессы, такие как хроническое воспаление, ответ на повреждение ДНК и нестабильность генома. (2)
Сообщается, что мыши, генетически модифицированные для нарушения аутофагии, демонстрируют повышенные риски развития рака. (25)
К сожалению, защитные функции аутофагии могут быть нарушены уже имеющимися опухолями. По мере роста опухоли серединные клетки изолируются от кровоснабжения и начинают подвергаться питательному и энергетическому стрессу. Активация аутофагии может обеспечить поддержку жизнедеятельности этих раковых клеток. Тем не менее, аутофагия, по-видимому, в целом полезна до того, чтобы сдерживать развитие раковых клеток. (26)
Что может вызвать аутофагию
Аутофагия - это важнейший клеточный процесс, который активируется, когда клетки находятся в состоянии стресса. Таким образом, мягкий стресс может быть полезным, если он активируют аутофагию, не нанося значительного ущерба самим клеткам. (27)
Кроме того, некоторые вещества в пище или пищевых добавках могут активировать механизмы аутофагии.
Обратите внимание, что взаимосвязь между аутофагией и образом жизни или диетой очень трудно продемонстрировать у людей. Таким образом, доказательства многих таких связей ограничены исследованиями на животных или клетках, что делает невозможным точно сказать, увеличат ли эти факторы аутофагию у людей, или нет.
Соблюдайте осторожность и проконсультируйтесь с врачом перед началом приема любого нового вещества, сменой режима физических упражнений или изменения образа жизни.
Слабые стрессоры которые могут вызвать аутофагию:
- Физическая нагрузка
- Голодание (периодическое голодание) или ограничение калорийности питания
Другие факторы, которые могут вызвать аутофагию:
- Диетические продукты питания
- Растительные лекарственные средства
- Биологические активные добавки (БАД)
- Активные растительные соединения
- Лекарства для лечения рака
Факторы образа жизни
Аэробные физические упражнения
Было продемонстрировано, что аэробные физические упражнения индуцируют аутофагию в мышечных тканях и головном мозге у животных, вероятно, из-за длительного стресса, связанного с физической нагрузкой. (28)
Мало того, что физические упражнения заставляют вас чувствовать себя лучше и сохранять свое здоровье, но они также активируют аутофагию, чтобы гарантировать, что ваши клетки полностью восстановятся после этого стрессового процесса.
Периодическое голодание и ограничение калорийности питания
Периодическое голодание и ограничение калорий пищи активировали аутофагию у животных. (29)
Недостаток питательных веществ активирует аутофагию для увеличения переработки уже имеющихся клеточных компонентов, гарантируя, что клетки продолжат нормально функционировать при меньших требованиях к внешним ресурсам. (29)
Это может быть достигнуто либо путем перехода на временной интервал без еды (голодание), либо путем уменьшения количества пищи, которую вы едите (ограничение калорийности). Было продемонстрировано, что кратковременное голодание индуцирует глубокую нейрональную аутофагию и может быть хорошим методом для борьбы с неврологическими заболеваниями. (30)
Кетогенная диета
Кетогенная диета снижает потребление углеводов и увеличивает потребление жиров, что приводит к сдвигу потребления энергии с глюкозы на кетоны. Этот сдвиг имитирует процесс, который происходит во время голодания и таким образом может привести к увеличению аутофагии. (31)
Согласно исследованиям на животных, кетогенные диеты могут способствовать аутофагии в головном мозге, и некоторые ученые предположили, что такие диеты являются жизненно важным механизмом для предотвращения нейродегенеративных заболеваний. Однако эта связь не была продемонстрирована на людях. (32)
Сон
Аутофагия активируется во время сна. Циркадный ритм не только помогает контролировать ваш цикл сна, но он также связан с аутофагией. Внутренние биологические часы влияют на ритм аутофагии. (33)
У мышей нарушение сна отрицательно сказываются на аутофагии. Когда сон животных был нарушен, то последовало прерывание передачи белков аутофагии. (34)
Продукты питания
Кофе
Было продемонстрировано, что кофе увеличивает аутофагию у мышей. (35)
Большой мета-анализ исследований с участием более 340 000 человек в Англии показал, что только у тех людей, кто пил много кофе (более 6 чашек в день), частота сердечно-сосудистых заболеваний была выше, чем у тех, кто совсем не пьет кофе, в то время как умеренное потребление кофе (1-2 чашки в день) уменьшало частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. (36)
Хотя это исследование не изучало аутофагию специально, оно демонстрирует, что умеренное употребление кофе, по крайней мере, не вредно для сердца. Кроме того, нарушенные гены и механизмы аутофагии были связаны с повышенными рисками сердечно-сосудистых заболеваний у животных. (36, 37)
Никакие исследования не изучали, существует ли связь между кофеином, аутофагией и сердечно-сосудистыми проблемами у людей.
Зеленый чай и вещество в нем - EGCG
Согласно исследованиям на мышах, активные ингредиенты зеленого чая могут активировать аутофагию. В частности, полифенолы, такие как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), активировали аутофагию в печени мышей, получавших 3,2 гр. EGCG на 1 кг их пищи. Ученые остановились на этой дозе как грубом эквиваленте для человека, выпивающему 10 чашек зеленого чая в день. (38)
Люди должны пить много зеленого чая, чтобы достичь такого потребления EGCG, и связь между EGCG и аутофагией печени не была продемонстрирована у людей.
Биологические вещества
Ресвератрол
Ресвератрол - это полифенол, содержащийся в низких дозировках в винограде, вине, арахисе и сое. (39)
В ряде исследований сообщалось об индуцирующей активности ресвератрола для запуска аутофагии в клетках. (40, 41)
У крыс ограничение калорий и прием ресвератрола (но не только он один) способствовали аутофагии в сердечной мышце. Однако это преимущество не было продемонстрировано на людях, и ресвератрол печально известен своей низкой биодоступностью. (42)
Куркумин из куркумы
Куркумин является наиболее активным фитохимическим веществом в куркуме и имеет много преимуществ для здоровья. (43) В исследовании на мышах куркумин активировал аутофагию и обратил вспять некоторые повреждения, вызванные остеоартрозом. (44)
Сообщается, что в исследованиях на клетках аутофагия активируется куркумином (через сигнальный путь AMPK). (45)
Витамин D
Витамин D получают с помощью диеты, пищевых добавок и основная его часть синтезируются в коже при воздействии солнечных лучей. (46)
В экспериментах с мышами и на изолированных клетках витамин D индуцировал аутофагию в Β‑клетках поджелудочной железы, обеспечивая возможный путь для лечения сахарного диабета. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, существует ли связь между витамином D, аутофагией поджелудочной железы и диабетом у людей. (47)
Омега-6 и омега-3 полиненасыщенные жиры
Добавки, содержащие омега-6 и омега-3 полиненасыщенные жиры, могут усиливать аутофагию. (48, 49)
В исследовании крыс с черепно-мозговой травмой омега-3 жирные кислоты способствовали аутофагии и предотвращали гибель нейронов в головном мозге. У червей омега-6 жирные кислоты увеличивают общую продолжительность жизни за счет активации аутофагии и замедления процессов старения. Излишне говорить, что эти результаты не были повторены у людей и должны быть приняты с долей скепсиса. (50, 51)
Никотинамид
Никотинамид является членом семейства витаминов группы В и ингредиентом для получения незаменимой энергетической молекулы Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD, никотинамидадениндинуклеотида). В исследовании на мышах никотинамид задерживал прогрессирование снижения эффективности работы мозга и болезни Альцгеймера, увеличивая аутофагию в нейронах. (52)
В частности, его способность индуцировать аутофагическую рециркуляцию митохондрий может быть полезна для здоровья клеток. (53)
Литий
Литий - это химический элемент, который, имеет много преимуществ для здоровья при использовании его в качестве добавок к пище. Несколько исследований показали, что литий является частью аутофагии-стимулирующего сигнального пути у животных и людей (млекопитающих). Литий, по-видимому, индуцирует аутофагию путем ингибирования трифосфата инозитола (IP3), белка, играющего важную роль в пластичности нейронов мозга. (54, 55)
У животных литий усиливает деградацию агрегатно-склонных белков, которые вызывают болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и деменцию. Некоторые ученые связывают эти эффекты с увеличением аутофагии. (55)
Спермидин
Спермидин - это полиаминовое соединение, содержащееся в рибосомах и живых тканях. Спермидин в большом количестве также находится в разных продуктах питания. (56)
Уровень спермидина снижается с возрастом человека, создавая взаимосвязь между спермидином и многими маркерами старения. Кроме того, диеты с продуктами питания, насыщенные спермидином, связаны со снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Было обнаружено, что спермидин активирует аутофагию у животных; поэтому некоторые ученые предположили, что он может индуцировать аутофагию и у людей, тем самым замедляя старение. (57)
Содержание спермидина в продуктах питания (мг/кг)
- Зародыш пшеницы - 243
- Соя (сушеная) - 207
- Сыр Чеддер (1 год выдержки) - 199
- Грибы - 89
- Рисовые отруби - 50
- Куриная печень - 48
- Зеленый горошек (свежий) - 48
- Манго - 30
- Нут - 29
- Цветная капуста (вареная) - 25
- Брокколи (вареная) - 25 (12)
Было обнаружен, что спермидин помогает с возрастным ухудшением здоровья и продлевает длительность жизни мух Drosophila melanogaster за счет активации аутофагии. (58)
Трегалоза (микоза)
Трегалоза (trehalose, микоза) - это углевод, дисахарид, который синтезируется некоторыми грибами, растениями, бактериями и беспозвоночными животными для получения энергии, а также, как средство выживания при сильных морозах и отсутствия воды.
Трегалоза индуцирует аутофагию и, как сообщается, ингибирует инфекцию цитомегаловирусом и обладает свойствами защиты нейронов. Большая часть исследований по трегалозе и аутофагии была сделана на клетках в пробирке, но одно исследование материнского диабета у животных показало, что трегалоза помогала поддерживать здоровый уровень аутофагии даже в присутствии избытка глюкозы в крови. (59, 60, 61)
Однако, нужно быть осторожным при приеме трегалозы. Как сообщалось в нескольких исследованиях трегалоза стимулирует рост Clostridium difficile (вид бактерий рода клостридий), которые являются главным возбудителем колита, инфекционного заболевания прямой кишки после приема антибиотиков. (17, 18)
Другие вещества
Многие соединения были связаны с повышением аутофагии в исследованиях на клетках. Однако, эти вещества не показали рост аутофагии при экспериментах на животных, не говоря уже о людях; поэтому доказательства их полезности имеют очень низкое качество и не должны использоваться в качестве основания для приема в любых медицинских целях. Мы включаем их сюда, потому что считаем интересным обратить внимание, какие вещества могут представлять интерес для будущих исследований.
Возможные вещества
- Кориноксин (Corynoxine), выделенный из Uncaria rhynchophylla, способствует клиренсу альфа-синуклеина через mTOR-путь. (62)
- Седрол (Cedrol), содержащийся в эфирном масле хвойных пород, индуцирует аутофагию и клеточную гибель клеток карциномы легких. (63)
- Экстракт амла из индийского крыжовника (Emblica officinalis) индуцирует аутофагию и ингибирует пролиферацию клеток рака яичников. (64)
- Экстракт гриба Санхван (Phellinus linteus) индуцирует аутофагию и ингибирует рост клеток рака молочной железы. (65)
- Экстракт европейского черного паслена (Solanum nigrum) индуцирует аутофагию и ингибирует клетки колоректальной карциномы. (66)
- Масло сандалового дерева индуцирует аутофагию и гибель клеток в пролиферирующих кератиноцитах кожи (предрак кожи). (67)
- Неферин (Neferine) из индийского лотоса (Nelumbo nucifera) индуцирует аутофагию через ингибирование сигнального пути PI3K /Akt /mTOR. (68)
- Анакардиевые кислоты, обнаруженные в оболочке ореха кешью (anacardium occidentale), индуцируют аутофагию и ингибируют клетки карциномы легких. (69)
- Нарингин, обнаруженный в цитрусовых фруктах (особенно в грейпфруте), индуцирует ингибирование через аутофагию роста раковых клеток. (70)
- Астин В (Astin B) из Астры татарской (Aster tataricus), индуцирует апоптоз и аутофагию в клетках печени. (7)
- Оридонин (Oridonin) из травы Rabdosia rubescens, индуцирует аутофагию и гибель клеток в клетках рака предстательной железы. (72)
Лекарственные препараты
Исследованиями было установлено, что некоторые лекарственные препараты индуцируют аутофагию в экспериментах на клетках или в опытах с животными; клинические испытания (и, следовательно, доказательства пользы для человека) - отсутствуют. Мы настоятельно обращаем внимание - не принимать ни один из этих препаратов без рецепта врача.
Лекарственные препараты, запускающие аутофагию
Некоторые лекарства нацелены на аутофагический путь. Они могут увеличить аутофагию, чтобы помочь очистить клетки от проблемных веществ (например, бактерий и дисфункциональных белков) или они могут использовать аутофагию в качестве средства индуцирования смерти раковых клеток.
Всегда консультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.
- Сиролимус, также известный как рапамицин, индуцирует аутофагию путем ингибирования mTOR. (73)
- Фентанил является мощным, синтетическим опиоидным обезболивающим препаратом, который индуцирует аутофагию через активацию пути ROS /MAPK. (74)
- Карбамазепин, лекарство, используемое в основном для лечения эпилепсии и невропатической боли, индуцирует аутофагию и, как было показано, действует на микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. (14)
- Метформин, препарат для лечения диабета, является аутофагическим промотором, который был опробован в лечении болезни Альцгеймера и, как сообщается, улучшает тревожное состояние. (75, 76)
- Иматиниб, химиопрепарат, используемый для лечения рака, индуцирует аутофагию в клетках хронического лейкоза. (77)
- Бортезомиб, противоопухолевый препарат, индуцирует аутофагию в клетках карциномы головы и шеи. (78)
Что подавляет механизм аутофагии
Были обнаружены некоторые вещества, которые уменьшают аутофагию в опытах на животных или в клеточных исследованиях, но это не говорит о том, что следует их избегать людям. Этот раздел статьи не должен использоваться в качестве основания для того, чтобы принимать или избегать конкретное вещество или лекарство. Поговорите с вашим доктором перед приемом любого нового вещества, и ни при каких обстоятельствах не прерывайте лечение с помощью лекарства, не посоветовавшись с врачом.
Биологические вещества
Отказ от ответственности редакции КОД ЖИЗНИ
- Эвгенол, фенольная кислота, найденная в гвоздике (Syzygium aromaticum), была была выявлена среди 86 традиционных китайских лекарств, как имеющая самую сильную способность уменьшать аутофагию. (79)
- Сообщается, что Бафиломицин A1, макролидный антибиотик, полученный из Streptomyces griseus, ингибирует аутофагию. (80)
- Elaiophylin был определен, как соединение микробного происхождения корпорации North China Pharmaceutical Group Corporation, которые имеет хорошую способность уменьшать аутофагию. (8)
- Oblongifolin C, феноловая кислота из азиатского дерева Garcinia yunnanensis, ингибирует аутофагию и описан как обладающий противоопухолевыми свойствами. (82)
- Matrine, алкалоид, обнаруженный в растениях из рода Sophora, является ингибитором аутофагии (через модуляцию лизосомального процесса). (83)
Лекарственные препараты
