Остеокальцин: как укрепить кости и улучшить свое здоровье

0
3086
Остеокальцин и его влияние на здоровье

Остеокальцин — белок, гормон, вырабатываемый остеобластами — клетками, создающими костную ткань. Он освобождается клетками-остеобластами во время формирования костной ткани и частично поступает в кровь. Остеокальцин считается самым информативным маркером по оценке формирования кости. Он связывает кальций в костях, участвует в формировании костной ткани и её регенерации.

В качестве гормона в крови остеокальцин способен:

  • Увеличивать выработку инсулина поджелудочной железой (И, И)
  • Изменять уровень глюкозы в крови (И)
  • Стимулировать производство тестостерона (И)
  • Улучшать работу мозга (И)

Нормы остеокальцина

Примерно 95% здорового взрослого населения имеют в своей крови уровень остеокальцина в пределах нормального диапазона 11 – 48 нг/мл. Но эти показатели характерны взрослым людям в возрасте от 30 до 50 лет.

В период интенсивного роста детей и их полового созревания значения остеокальцина значительно вырастают в пределах 77 – 269 нг/мл. А при старении значения этого белка серьезно уменьшаются и находятся в пределах 14 – 46 нг/мл.

Выработка остеокальцина подвержена циркадным ритмам и меняется в течение суток, достигая своего пика ранним утром и своей низшей точки в полдень.(И)

 

Гормональное влияние остеокальцина на обмен веществ в организме
ГОРМОНАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ОСТЕОКАЛЬЦИНА НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S8756328215002355)

Действие и эффекты остеокальцина

Остеокальцин помогает строить крепкие кости

Остеокальцин отвечает за захват и связывание кальция в костной ткани, что придает костям их прочность и гибкость. Для того, чтобы этот процесс начался, сначала остеокальцин должен быть активирован с помощью витамина К.(И) Например, у мышей с низкими показателями остеокальцина были выявлены значительно менее крепкие кости, что приводило даже к их переломам.(И)

Однако, повышенные уровни остеокальцина – это не всегда признак прочности костей. У пожилых людей такой высокий уровень этого белка является, наоборот, показателем снижения плотности костей (особенно шейки бедра и позвоночника), что может привести к серьезным переломам. Подобный увеличенный уровень остеокальцина связан с многочисленными нарушениями в формировании костной ткани.(И, И, И, И, И)

Остеокальцин регулирует уровни инсулина и глюкозы

Когда остеокальцин работает, как гормон, то он способен контролировать баланс между инсулином и глюкозой в организме.(И) В поджелудочной железе этот белок увеличивает выработку инсулина с помощью активации рецепторов GPRC6A. Это увеличивает производство бета-клеток в поджелудочной железе, которые, затем начинают больше производить, хранить и выпускать инсулин.(И, И)

Остеокальцин также воздействует на мышцы и другие ткани, чтобы помочь сохранить баланс уровня глюкозы. Это достигается путем увеличения производства адипонектина в жировых клетках (адипоцитах). Адипонектин, в свою очередь, увеличивает поглощение глюкозы в жировых и мышечных клетках. (И)

Низкий уровень остеокальцина может ухудшить способность организма использовать инсулин для управления содержанием глюкозы. (И)

 

Влияние остеокальцина на инсулин и тестостеронОстеокальцин стимулирует выработку тестостерона

Остеокальцин связан с мужской репродуктивной функцией. Когда он действует как гормон в крови, то взаимодействует с клетками яичек через рецепторы GPRC6A. Такое взаимодействие стимулирует увеличение выработки тестостерона.(И)

Содержание в крови остеокальцина, как правило, растёт в период полового созревания мальчиков, в то время, как его низкие уровни связаны с замедлением или задержкой полового созревания. Однако, поскольку уровни остеокальцина могут сильно варьироваться от человека к человеку, эти показатели не обязательно являются надежным маркером полового развития у конкретного человека.(И)

Остеокальцин улучшает силу мышц

Остеокальцин оказывает прямое влияние на прочность мышц, особенно рук и ног. Сигналы в мышечной ткани, получаемые от остеокальцина, помогают мышцам адаптироваться к физической нагрузке. В совокупности эти возможности помогают остеокальцину предотвращать снижение переносимости физической нагрузки с возрастом.(И)

Известно, что достаточные уровни этого белка положительно связаны с мышечной силой у женщин в возрасте от 70 лет и старше, что уменьшает риски падения и переломов. Более высокие показатели остеокальцина также связаны с ростом мышечной массы и с предотвращением потери массы мышц с возрастом.(И)

Остеокальцин улучшает работу мозга

Остеокальцин способствует увеличению производства нейромедиаторов – дофамина, норадреналина, серотонина в мозге (опыты были на мышах). Эти нейромедиаторы играют важную роль в мотивации, обучении и памяти.(И)

В одном исследовании принимали участие 44 человека с низким уровнем остеокальцина. У всех них были диагностированы негативные изменения в микроструктуре мозга (в гипоталамусе, таламусе и в подкорковом белом веществе). Такие изменения могут привести к снижению эффективности работы мозга.(И)

В другом исследовании с участием 117 женщин в возрасте 71-78 лет было выявлено, что когнитивные функции мозга улучшались, когда уровень остеокальцина в мозге возрастал.(И) Другие исследования на мышах показали на нарушения в обучении и памяти при снижении показателей остеокальцина.(И)

 

Остеокальцин и его связь с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями
СХЕМА ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ КЛЕТКАМИ КОСТНОЙ ТКАНИ, СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ЖИРОВОЙ ТКАНИ И ОБМЕНОМ ВЕЩЕСТВ (http://www.elsevier.es/en-revista-endocrinologia-nutricion-english-edition—412-articulo-cardiovascular-disease-bone-metabolism-S2173509311000080)

Низкий уровень остеокальцина

Пониженный уровень остеокальцина связан с резистентностью к инсулину и диабетом

Недавнее исследование, с участием 98 здоровых людей, показало, что низкий показатель остеокальцина приводил к недостаточно эффективному использованию инсулина организмом (развитие так называемой инсулинорезистентности), к уменьшению выработки инсулина и повышению значений глюкозы. (И)

В другом мета-анализе 39 исследований с участием 23.381 человек было выявлено, что снижение уровня остеокальцина было связано с более высокими значениями гликированного гемоглобина (Hba1c), который указывает на среднее содержание глюкозы в ближайшие 3 месяца.(И)

Еще одно исследование с 128 участниками показало, что увеличение уровня остеокальцина способствовало улучшению показателей глюкозы в крови при диабете 1-го типа (аутоиммунное заболевание).(И)

Как оказалось, остеокальцин защищает бета-клетки поджелудочной железы (производители инсулина) от повреждений высоким уровнем глюкозы (опыт проводится на мышах). А при эксперименте на человеческих бета-клетках остеокальцин улучшал их функционирование.(И)

Однако, есть другие исследователи, которые оспаривают существование связи между остеокальцином и уровенем глюкозы. Они утверждают, что даже, если связь и существует, то не понятно, то ли остеокальцин влияет на уровень глюкозы или наоборот.(И)

Аналогичная ситуация существует и с сахарным диабетом 2-го типа. Было показано, что низкий уровень остеокальцина в крови, связан с диабетом 2-го типа у мужчин, женщин и детей. (И) А ежедневные инъекции остеокальцина смогли восстановить чувствительность к инсулину и уменьшить толерантность к глюкозе, а также защитить от развития ожирения и диабета мышей, которые находились на питании с высоким содержанием жира в пище.(И)

Тем не менее, половые различия также могут влиять на то, как воздействует остеокальцин на инсулинорезистентность. В одном исследовании было продемонстрировано, что длительный прием таблеток с остеокальцином смог существенно улучшить усвоение клетками глюкозы, а также вырос уровень тестостерона.(И)

Представляется, что нужны более крупные исследования, чтобы уточнить, есть ли и какая связь существует между остеокальцином и риском развития диабета 2-го типа. Трудность в выяснении этих отношений может быть из-за различия в физиологии между мышами и людьми: например, у мышей присутствуют три гена остеокальцина, а у людей есть только один ген. (И)

Пониженный уровень остеокальцина может указывать на риск болезней сердца

Некоторые исследования установили, что низкие показатели остеокальцина могут указывать на возможные заболевания сердца. Это взаимоотношение пока не ясно, потому что существует много других различных факторов (возраст, пол, физическая активность и др.). Тем не менее, результаты исследований свидетельствуют о том, что существует взаимосвязь между остеокальцином и общим состояние здоровья сердца и сосудов.(И)

Недавнее исследование с участием 247 пожилых людей с заболеваниями сердца установило связь между низкими показателями остеокальцина с повышенными рисками развития сердечно-сосудистых проблем.(И) Кроме того, более низкие уровни остеокальцина также были связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в двух исследованиях с 3.384 и 140 участниками, у которых ранее не были диагностированы болезни сердца.(И)

Низкий уровень остеокальцина связан с затвердением артерий (кальцинозом)

Существует сложная взаимосвязь между остеокальцином и затвердением артерий. Мета-анализ указал на 26 исследований с положительной связью,17 исследований – с отрицательной, и 29 – с нейтральным отношением. (И)

При исследовании с участием 774 мужчин было показано на уменьшение затвердения (кальциноз) артерий и снижения рисков заболеваний сердца при более высоких уровнях остеокальцина.(И) Кроме того, у мышей с диабетом, при увеличении значений остеокальцина серьезно уменьшался риск кальцификации (кальциноз) артерий.(И)

Наконец, в одном исследовании, в котором принимали участие 1.691 мужчин и 1.913 женщин, было показано, что уровни остеокальцина и кальцификация артерий были связаны в “обратной J-образной кривой.” Это означает, что как низкие, так и высокие уровни остеокальцина могут повышать риск затвердения артерий (кальциноз), хотя низкие уровни увеличивают риск в большей степени.(И)

Низкий уровень остеокальцина связан с развитием метаболического синдрома

В Мета-анализе из 55 исследований с суммарным участием 46,998 человек, было показано, что низкий уровень остеокальцина в крови связан с повышенным риском метаболического синдрома.(И) Аналогичный вывод был получении и в еще одном исследовании с участием 798 пожилых мужчин, где пониженный в крови уровень остеокальцина был показателем развития метаболического синдрома.(И)

Кроме того, в исследование с участием более 2000 человек, низкие уровни остеокальцина были связаны с более высокими уровнями С-реактивного белка, что приводило к росту уровня хронического воспаления у пациентов с метаболическим синдромом.(И)

Наконец, когда толстым самкам мышей давали остеокальцин во время беременности, то их потомство было защищено от нарушений обмена веществ, вызванных ожирением их матерей.(И)

Низкий уровень остеокальцина показывает на ожирение

По данным Мета-анализа, низкий уровень остеокальцина в крови связан с  высоким индексом массы тела (ИМТ) у людей.(И) Многие другие исследования также поддержали эту связь между ожирением и низким содержанием в крови остеокальцина у детей, подростков и у женщин в менопаузе.

Недавнее исследование с 132 участниками, которые были нормального веса или с ожирением, обнаружило, что ожирение было связано с низким уровнем остеокальцина в крови, что могло привести к инсулинорезистеноности и хроническому воспалению.(И)

Низкий уровень остеокальцина связан с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП)

Тесты остеокальцина в крови могут помочь предсказать активность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Исследование с участием 120 детей в возрасте от 7 до 13 лет (60 из них были диагностированы с НАЖБП, а 60 – были здоровы) показало, что низкий уровень остеокальцина в крови обеспечивал очень хороший прогноз тяжести течения НАЖБП.(И)

Низкий уровень остеокальцина в крови также является показателем НАЖБП в 4-х исследованиях с участием в общей сложности 8.834 мужчин и женщин. (И)

Исследования на животных предполагают, что остеокальцин способен снижать риск развития НАЖБП путем активации белка nrf2 (мастер-регулятора антиоксидантных и детоксикационных ферментов), чтобы уменьшить окислительный стресс в печени.(И)

Остеокальцин и остеопороз
РАЗРЯЖЕНИЕ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ

Высокий уровень остеокальцина

Повышенный уровень остеокальцина может показывать на остеопороз

Повышенный уровень остеокальцина в крови был связан с пониженной минеральной плотностью костной ткани (низкой костной массы) и остеопорозом. Такие выводы были получены в 4-х исследованиях с общем количестве 417 участников-женщин в постменопаузе. (И) Анализы по определению уровня остеокальцина в крови могут быть использованы для диагностики и мониторинга состояния больных с остеопорозом. Это может быть сделано с обычным сканированием минеральной плотности костной ткани.

Другие исследования показали, что высокое содержание остеокальцина в крови является показателем потери костной массы, а у пожилых людей – показателем снижения плотности костей и повышения риска переломов. Исследования на животных предполагают, что это происходит из-за реабсорбции костной ткани (разрушения костей в результате переноса минеральных веществ в кровь), что сопровождается усиленным выходом остеокальцина в кровь.(И)

Витамин K, витамин D и добавки кальция понижают уровень остеокальцина в крови и увеличивают костную плотность в исследовании с участием 78 женщин в постменопаузе.(И)

Высокий уровень остеокальцина связан с диабетом при беременности

Исследование с участием 130 беременных женщин указало на связь между высоким содержанием остеокальцина в крови и риском увеличения инсулинорезистентности во время беременности, что может привести к развитию состояния, так называемого гестационного диабета (временная форма диабета, связанная с беременностью и родами).(И)

Уровень остеокальцина в крови были более высокими на протяжении всей беременности у 48 женщин с гестационным диабетом по сравнению с другими 48 здоровыми беременными.(И)

Повышенные показатели остеокальцина связаны с плотностью груди у женщин

Диагностированное ожирение у женщин в период постменопаузы вместе с повышенным уровнем содержания остеокальцина в крови показывали большую вероятность повышенной плотности груди. Подобное увеличение плотности груди представляет собой существенный фактор риска для развития рака молочной железы. Эта зависимость была выявлена в исследовании с участием 239 женщин в пременопаузе и постменопаузе в возрасте 40-60 лет.(И)

Высокий уровень остеокальцина может указывать на анемию

Уровень остеокальцина может повлиять на формирование красных кровяных клеток, которые переносят кислород в крови. В исследовании, с участием 939 пожилых мужчин в возрасте 72-79 лет, было показано на высокий уровень остеокальцина, который связали с низким числом красных кровяных телец. Однако, механизм этой взаимосвязи пока еще не известен.(И)

 

Эндокринная роль остеокальцина
ЭНДОКРИННАЯ РОЛЬ ОСТЕОКАЛЬЦИНА (http://joe.endocrinology-journals.org/content/225/1/R1/F1.expansion.html)


Что снижает остеокальцин

Курение

Курение снижает уровень остеокальцина через вмешательство в гены, которые производят остеокальцин. Это может привести к трудностям с заживлением костей, и может ослабить зубы и зубные имплантаты через размягчение костной ткани в полости рта (альвеолярной кости).(И)

Курение может также уменьшить уровни остеокальцина в слюне, что связано с хроническим воспалением десен (пародонтит).(И)

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, которые подавляют воспаление. Они часто используются для лечения астмы и ревматоидного артрита. Однако, глюкокортикоиды могут также уменьшить содержание остеокальцина в костях, что способно увеличить риск развития остеопороза у тех людей, который регулярно применяют глюкокортикоиды.(И)

Снижение дозы применяемых глюкокортикоидов у 208 пациентов с ревматоидным артритом привело к повышению уровня остеокальцина и улучшения костного метаболизма.(И)

Дефицит железа

Есть мнение, что существует связь между дефицитом железа и низким уровнем остеокальцина. У крыс дефицит железа приводит к понижению остеокальцина, снижению минеральной плотности костной ткани и уменьшению костной прочности.(И)

Что увеличивает остеокальцин

Витамин К

Витамин К необходим для активации остеокальцина в организме. Недостаток витамина К приводит к недостатку остеокальцина в костях. Дефицит витамина К также связан с низкой минеральной плотности костной ткани и повышением риска переломов. (И)

Плацебо-контролируемое исследование с участием 40 здоровых молодых мужчин показало, что добавки с витамином K увеличили уровни остеокальцина только после их приема в течение 4-х недель. Это позволило улучшить использование инсулина организмом (за счет уменьшения резистентности к инсулину) и поддержание здорового уровня глюкозы. Эти результаты соответствуют данным других клинических исследований по применению витамина К в добавках молодыми мужчинами, а также пожилыми женщинами и мужчинами. (И)

Анализ образцов крови из 896 человек показал, что большинство людей не получают достаточно витамина К из своего рациона, однако витамин K может быть получен в качестве добавки. Лучший тип витамина К для приема – витамин К2, в частности МК-7 форма.(И)

Однако, люди, которые принимают некоторые виды разжижающих кровь лекарства (антикоагулянты), такие как варфарин, должны быть осторожны. Существует значительный риск, что некоторые из этих лекарств станут менее эффективными, если одновременно принимать витамин К2 в форме МК-7. Поэтому подобная комбинация не рекомендуется.

Витамин К2 активирует остеокальцин
ВИТАМИН К2 АКТИВИРУЕТ ОСТЕОКАЛЬЦИН

Физическая нагрузка

Уровни остеокальцина выше у людей, которые более физически активны.(И) Связь между физической активностью и более высокими уровнями остеокальцина была найдена в исследовании с участием 54 подростков.(И)

Один час тренировки в день с частотой 3 раза в неделю в течение 12 недель привели к увеличению уровня остеокальцина и к повышению минеральной плотности костей у 29 женщин с остеопорозом (их возрастной диапазон 71-78 лет).

Исследование 11 мужчин среднего возраста обнаружило, что уровни остеокальцина увеличивались и остались на этом уровне в течение нескольких часов после короткого периода тренировок высокой интенсивности (4 подхода по 4 минуты езды на велосипеде с почти максимальной нагрузкой). Этот же тип тренировок также привел к увеличению чувствительности к инсулину.(И)

Есть также свидетельства, что более длительные периоды менее интенсивных тренировок могут увеличить уровни остеокальцина. Исследование с участием 31 человеком среднего возраста выявило значительное увеличение уровней остеокальцина после езды на велосипеде в течение часа с периодичностью 3-4 дня в неделю.(И)

В другом исследовании с участием 39 молодых людей с ожирением, но в остальном здоровых, было продемонстрировано, что 8-недельная программа физических упражнений с 4-мя тренировками в неделю позволила увеличить содержание в крови остеокальцина и лептина.

Схема взаимосвязи остеобластов и в-клеток с помощью остеокальцина
СХЕМА ВЗАИМОСВЯЗИ КЛЕТОК КОСТИ ОСТЕОКЛАСТОВ И В-КЛЕТОК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОМОЩЬЮ ИНСУЛИНА И ОСТЕОКАЛЬЦИНА

Похудение и ограничение калорий

В исследовании с участием 107 пожилых людей было остеокальцин увеличивался в крови с переходом на питание с ограничением калорийности.(И) В другом исследовании с 49 мужчинами с ожирением значения остеокальцина увеличились после похудения.(И)

Однако при похудении 71 женщины в постменопаузе не было обнаружено никакой связи между потерей веса и изменениями уровня остеокальцина. Наконец, у 178 людей с ожирением, повышение содержания в крови остеокальцина было связано с уменьшением количества жира в организме. Однако, после похудения уровень остеокальцина все-таки снизился.(И)

Витамин Д

Витамин D напрямую стимулирует производство остеокальцина.(И) В исследовании с участием 76 женщин в менопаузе с ожирением в возрасте 51-63 лет, добавки витамина D с сочетанием низкокалорийной диетой привели к увеличению уровней остеокальцина и некоторому улучшению чувствительности к инсулину.(И)

Цинк и марганец

Добавки цинка способствуют увеличению уровня остеокальцина у 22 подростков с низким ростом. Однако эти добавки не привели к изменению самого роста при наблюдении в течение 6-12 месяцев.(И)

Добавки с марганцем, как было показано, также способствовали увеличению остеокальцина в крови, повышению минеральной плотности костной ткани и формированию костей при модели на мышах.(И)

Оливковое масло

Исследование, проводимое в течение 12 месяцев, с участием женщин в постменопаузе и с уменьшенной плотностью костной массы, но без диагностики остеопороза, показало, что прием экстракта из листьев оливкового дерева привел к повышению в крови содержания остеокальцина и к увеличению плотности костной ткани в позвоночнике.(И)

Постоянное потребление оливкового масла в составе средиземноморской диеты способствует увеличению уровня остеокальцина. Такой вывод был сделан в исследовании с участием 42 пожилых мужчин с высоким риском сердечных заболеваний.(И)

Омега-3 жирные кислоты

Добавки Омега-3 жирных кислот способствовали увеличению уровня остеокальцина у крыс. Но это исследование требует определенных дополнительных доказательстви дальнейших исследований.(И)

Эллаговая кислота

Эллаговая кислота содержится во многих фруктах и овощах, таких как орехи пекан, грецкие орехи, гранаты, малина, клубника и клюква. Это вещество работает как антиоксидант, предотвращающий повреждение клеток. Эллаговая кислота способствует увеличению остеокальцина у крыс после удаления зуба.(И)

Расторопша

Главным полезным веществом в расторопше считается силимарин. Он способствует росту остеокальцина, помогает заживлению костей и увеличивает плотность костной ткани у мышей с переломами костей.(И)

Икариин

Икариин представляет собой флавоноид из растения Корейской Горянки. Длительное 24 месячное исследование свидетельствует о том, что икариин может помочь предотвратить потерю костной массы у женщин в постменопаузе. Икариин поддерживает уровни остеокальцина и предотвращает потерю костной ткани.(И)

Терапия инсулином

Диабет 1-го типа может вызвать изменения в скелете, особенно когда уровень глюкозы плохо контролируется. Некоторые исследования показали, что лечение инсулином увеличивает содержание остеокальцина, что приводит к улучшению структуры кости и гибкость костей при существующем диагнозе диабета 1-го типа.(И)

Алендронат

Алендронат является препаратом, используемым для лечения остеопороза и болезни Педжета. Использование алендроната в низких дозах связано с повышением остеокальцина и улучшением восстановления костной ткани.(И)

Терипаратид

Терипаратид представляет собой паратиреоидный гормон, используемый для лечения остеопороза. В исследовании с участием пожилых женщин с ревматоидным артритом длительное лечение (48 недель) терипаратидом позволило увеличить показатели остеокальцина в крови.(И)

Поскольку люди с ревматоидным артритом имеют более высокий риск остеопороза, то применение курсов лечения терипаратидом может быть полезно.(И)

 

Подписывайтесь на КОД ЖИЗНИВКонтактеFacebookTwitterОднокласники

 

Источники информации

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25873961
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670816/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25873961
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4383405/
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5443316/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002816
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22975110
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24009262
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21425331
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25562427
  11. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.1045/full
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27988506
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24662619
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27689017
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26406918
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5105824/
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5153374/
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26089135
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25888930
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25930995
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28766135
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21550430
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26418005
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24901094
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28921598
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5534451/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23386651
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25868823
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26529629
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26085114
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26578821
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26945538
  33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27667744
  34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28822067
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28991837
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26567728
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26994931
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576601/
  39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4383405/
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21860562
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26708046
  42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26301628
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28927816
  44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27038007
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26188100
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20796231
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26294294
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26294294
  49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17031035
  50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15018483
  51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4580041/
  52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24583540
  53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26236583
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24861730
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22652825
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951766
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951766
  58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26166639
  59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25576857
  60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15679071
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18330520
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22855341
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16671873
  64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27139374
  65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24093748
  66. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1359/jbmr.070405/pdf
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27651300
  68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28460213
  69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23135318
  70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23135318